由美國斯克里普斯研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究利用超分辨率成像的先進(jìn)顯微鏡技術(shù)展開了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白在神經(jīng)元中的積累受到膽固醇合成以及來自星形膠質(zhì)細(xì)胞的載脂蛋白。

　　阿爾茨海默癥(AD)是一種常見的老年癡呆類型疾病，主要的病理特征包括β淀粉樣蛋白沉積形成的斑塊、tau蛋白過度磷酸化形成的神經(jīng)元纖維纏結(jié)、炎癥反應(yīng)、突觸減少以及神經(jīng)元丟失。以往的體外實(shí)驗(yàn)表明，β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生與星形膠質(zhì)細(xì)胞中的載脂蛋白e有關(guān)，但其產(chǎn)生的內(nèi)源性調(diào)控過程目前尚不清楚。

　　為了明確β淀粉樣蛋白將體內(nèi)調(diào)控過程，由美國斯克里普斯研究所的科學(xué)家領(lǐng)導(dǎo)的一項(xiàng)研究利用超分辨率成像的先進(jìn)顯微鏡技術(shù)展開了相關(guān)研究，發(fā)現(xiàn)β淀粉樣蛋白在神經(jīng)元中的積累受到膽固醇合成以及來自星形膠質(zhì)細(xì)胞的載脂蛋白e轉(zhuǎn)運(yùn)的緊密調(diào)控。相關(guān)研究結(jié)果以Regulation of beta-amyloid production in neurons by astrocyte-derived cholesterol為題發(fā)表在PNAS上。

　　(文獻(xiàn)DOI：https://doi.org/10.1073/pnas.2102191118)

　　關(guān)于阿爾茨海默癥，目前尚未發(fā)現(xiàn)完全治愈的方法，從相關(guān)研究來看，膽固醇很有可能在AD發(fā)病機(jī)制中發(fā)揮重要作用。因而，理清膽固醇在阿爾茨海默癥的發(fā)病機(jī)制中是如何發(fā)揮作用的，很有可能使其成為AD新的治療靶點(diǎn)。星形膠質(zhì)細(xì)胞載脂蛋白e是膽固醇從星形細(xì)胞向神經(jīng)元運(yùn)輸所必需的，腦內(nèi)的其他膽固醇轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白可能也負(fù)擔(dān)著膽固醇的運(yùn)輸，但載脂蛋白e是將膽固醇運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元的主要蛋白質(zhì)。星形膠質(zhì)細(xì)胞制造膽固醇并通過載脂蛋白e將其運(yùn)輸?shù)缴窠?jīng)元，它也是與阿爾茨海默癥相關(guān)性最強(qiáng)的遺傳風(fēng)險(xiǎn)因子，這也就產(chǎn)生了星形膠質(zhì)細(xì)胞可能通過調(diào)節(jié)脂簇功能來控制β淀粉樣蛋白積累的假設(shè)。

　　一方面，載脂蛋白e借助于星形膠質(zhì)細(xì)胞衍生的膽固醇運(yùn)送淀粉樣前體蛋白(APP)進(jìn)出脂質(zhì)團(tuán)，APP與β和γ分泌酶相互作用生成β淀粉樣蛋白，進(jìn)而聚集形成β淀粉樣蛋白斑塊。另一方面， APP與第三種酶 α分泌酶產(chǎn)生相互作用，產(chǎn)生可溶性的APP片段sAPP-α，進(jìn)而減少了β淀粉樣蛋白的生成。進(jìn)一步證實(shí)了以往研究中APP淀粉樣變過程和非淀粉樣變過程都會(huì)受到膽固醇含量的調(diào)控。

　　AD患者大腦中膽固醇含量很高， 研究人員預(yù)測(cè)星形膠質(zhì)細(xì)胞中膽固醇的衰減會(huì)降低體內(nèi)形成的β淀粉樣蛋白的濃度。為了驗(yàn)證這一假說，他們建立了“3xTg-AD”小鼠模型，這些經(jīng)過基因改造的小鼠腦內(nèi)產(chǎn)生了大量的β淀粉樣蛋白。當(dāng)星形膠質(zhì)細(xì)胞 SREBP2(膽固醇調(diào)節(jié)元件結(jié)合蛋白抗體)缺失時(shí)，即膽固醇含量較低時(shí)， sapp-α的產(chǎn)生量增加，在不改變APP總量的情況下穩(wěn)定地減少了β淀粉樣蛋白的產(chǎn)生，并且也阻止了tau磷酸化;而如果SREBP2水平增高，即膽固醇含量較高時(shí)，載脂蛋白e將前體蛋白APP轉(zhuǎn)移到 β 和 γ 分泌酶中，進(jìn)而產(chǎn)生β淀粉樣蛋白。

　　這些實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)證明，星形膠質(zhì)細(xì)胞膽固醇合成的靶向缺失顯著地減少了AD小鼠模型中β淀粉樣蛋白的沉積和tau蛋白磷酸化。研究表明當(dāng)膽固醇含量較低時(shí)，載脂蛋白e會(huì)促進(jìn)前體蛋白APP與α分泌酶的作用，產(chǎn)生較多的sAPP-α;當(dāng)膽固醇含量較高時(shí)，載脂蛋白e將前體蛋白APP轉(zhuǎn)移到 β 和 γ 分泌酶中，進(jìn)而產(chǎn)生β淀粉樣蛋白。

　　研究人員的實(shí)驗(yàn)證明星形膠質(zhì)細(xì)胞是β淀粉樣蛋白積累的關(guān)鍵調(diào)節(jié)器，膽固醇的增加促使APP與脂簇中β-和γ-分泌酶反應(yīng)進(jìn)而加速β淀粉樣蛋白的累積，而β淀粉樣蛋白的累積又進(jìn)一步加速了β淀粉樣蛋白斑塊的沉積。該研究為了解膽固醇對(duì)β淀粉樣蛋白的調(diào)控及其與阿爾茨海默癥(AD)的相關(guān)性提供了分子背景，既有助于對(duì)阿爾茨海默癥的理解，也為膽固醇相關(guān)基因作為其風(fēng)險(xiǎn)因素的作用提供了解釋。揭示膽固醇對(duì)β淀粉樣蛋白的調(diào)控機(jī)制，或許可能為阿爾茨海默癥的預(yù)防以及治療帶來新機(jī)遇!

　　參考資料：

　　1.Dysregulation of ILC3s unleashes progression and immunotherapy resistance in colon cancer

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