BRAF是一種激活MAP激酶/ERK信號通路的絲氨酸/蘇氨酸蛋白激酶，約50%的黑色素瘤攜帶激活的BRAF突變(BRAFV600MUT，包括V600E和V600K，前者超過90%)。隨著PD-1/PD-L1和MAPK靶向治療的出現(xiàn)，已經(jīng)徹底改變了BRAFV600MUT黑色素瘤和其他疾病的治療。然而這背后也存在著不容忽視的問題。
對于由BRAF抑制劑(BRAFi)和MEK抑制劑(MEKi)組成MAPK抑制劑(MAPKi)，大多數(shù)BRAFV600MUT黑色素瘤患者的5年生存率低于30%，且在1年內(nèi)出現(xiàn)獲得性耐藥。相反對于BRAF野生型(BRAFV600WTF)的黑色素瘤患者而言，BRAFi是禁忌，而MEKi單一療法則由于先天或快速發(fā)展的耐藥性導(dǎo)致療效受限。同樣的，在BRAFV600MUT或BRAFV600WTF黑色素瘤患者使用抗PD-1藥物的免疫檢查點治療(ICT)僅可產(chǎn)生30%—40%的應(yīng)答率。不過，值得慶幸的是，這些問題都在被慢慢發(fā)現(xiàn)和解決，1+1>2不是不可能。研究發(fā)現(xiàn)，當(dāng)ICT與抗PD-1+抗CTLA-4藥物聯(lián)合使用時，可將先天性耐藥率從60%-70%降至40%-50%。此外，近兩年來的臨床試驗開始在BRAFV600MUT患者中同時啟動抗PD-1/L1和BRAFi+MEKi治療(也稱為三聯(lián)療法)，以此假設(shè)可以降低先天性抗PD-1/L1耐藥性和獲得性MAPKi耐藥性。
盡管如此，對臨床資料的回顧性分析表明，MAPKi的進展與后續(xù)抗PD-1治療的不良反應(yīng)有關(guān)，任何二線治療與一線治療的相同治療相比結(jié)果均較差。是順序上出了問題嗎?那么是否可以先用ICT治療，直到病情進展改變隨后的MAPKi反應(yīng)性呢?目前，有多個臨床試驗正在測試MAPKi與ICT的最佳順序。這些試驗采用方法主要是先測試一種治療方法，至疾病進展后再轉(zhuǎn)向另一種療法，但是值得注意的是，這樣的方式可能會引起交叉耐藥性。因此，亟需對新的療法進行臨床評估，如在轉(zhuǎn)換到另一種療法或與另一種療法結(jié)合之前，短時間接觸一種療法(以產(chǎn)生啟動效應(yīng))，理論上，這種順序組合融合可以避免交叉耐藥性的發(fā)展，通過疊加多種治療作用機制提高耐藥性演變的閾值，并允許一種治療模式對另一種模式產(chǎn)生反應(yīng)，從而產(chǎn)生協(xié)同效應(yīng)。
2021年8月19日，來自美國加利福尼亞大學(xué)的Roger S. Lo團隊在Cancer Cell上在線發(fā)表題為Anti-PD-1/L1 lead-in before MAPK inhibitor combination maximizes antitumor immunity and efficacy的文章，將體內(nèi)臨床前治療試驗與單免疫細胞和T細胞克隆型分析相結(jié)合，以確定與腫瘤生長和腦轉(zhuǎn)移最持久控制相關(guān)的順序組合治療方案和細胞效應(yīng)分子，發(fā)現(xiàn)在加入MAPK靶向治療前短暫啟動免疫檢查點治療可提高患者生存率。
2期隨機臨床試驗S1320于2013年至2019年期間對BRAFV600E/KF轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者進行隨機分組，以比較BRAFi達拉非尼和MAPKi曲美替尼的間歇(n=101)和連續(xù)(n=105)給藥的治療療效，同時以給藥前先進行ICT為試驗的一個隨機分層因素。結(jié)果顯示持續(xù)給藥比間歇給藥患者的無進展生存期(PFS)更長，在單變量中，給藥前先進行ICT的患者的PFS更長。該試驗表明率先進行ICT可增強黑色素瘤患者對MAPKi的反應(yīng)。
與此同時，研究人員利用6個小鼠同基因皮下腫瘤模型(包括BrafV600、Nras或Nf1突變驅(qū)動的黑色素瘤以及KrasG12C驅(qū)動的結(jié)直腸癌和胰腺癌)，測試了短暫的抗PD-L1(或抗PD-1)預(yù)處理(1周內(nèi)兩次)是否可以改善MEKi的后續(xù)反應(yīng)，無論是否繼續(xù)使用進行抗PD-L1治療。研究結(jié)果發(fā)現(xiàn)，引入抗PD-L1后，再聯(lián)合MEKi的治療能夠產(chǎn)生最強大的抗腫瘤活性，導(dǎo)致最廣泛和持久的腫瘤消退，且該方案的結(jié)果與體重減輕無關(guān)，或者只與10%的體重減輕有關(guān)。而且抗PD-L1的治療時間長短并不影響方案的療效。由此可見，在抗PD-L1與MEKi聯(lián)合使用之前給予短暫的抗PD-L1治療即可以有效克服抗PD-L1先天性耐藥，延遲獲得性MEKi耐藥。隨后，研究人員對不同治療方案下的三種腫瘤模型進行取樣，收集細胞，采用質(zhì)譜流式細胞技術(shù)(CyTOF，immune cytometry by time-of-flight)進行分析，以了解MEKi聯(lián)合治療前引入抗PD-L1方案所特異性引起的免疫細胞改變。結(jié)果發(fā)現(xiàn)雖然三種腫瘤模型在CD45+細胞浸潤水平上高度不同，但是在所有治療組的CD45+細胞中，腫瘤相關(guān)巨噬細胞(TAM)都是三種腫瘤模型中最豐富的亞群。同時，通過耦合的5'單細胞RNA測序(scRNA-seq)和T細胞受體測序(scTCR-seq)也在轉(zhuǎn)錄水平上證實了這一點，并且進一步分析表明MEKi聯(lián)合使用之前引入抗PD-L1對治療反應(yīng)持久性的優(yōu)化主要是通過促進巨噬細胞的促炎極化和干擾素γhi的克隆性擴增，以及高度表達活化基因的CD8+細胞毒性和增殖性(相對于CD4+調(diào)節(jié)性)T細胞實現(xiàn)的。
最后，由于黑色素瘤腦轉(zhuǎn)移(MBM)對治療的反應(yīng)較低，研究人員測試了上述順序聯(lián)合方案對多器官轉(zhuǎn)移的影響，結(jié)果顯示在與MEKi聯(lián)合使用之前，兩劑量的抗PD-L1可以克服MBM中先天性抗PD-L1耐藥性和獲得性MEKi耐藥性，而聯(lián)合抗CTLA-4的ICT可以進一步促進抗PD-L1的啟動作用，提高順序聯(lián)合方案的抗腫瘤活性和生存率。進一步通過TCR-seq跟蹤分析瘤內(nèi)(卵巢和腦腫瘤)T細胞克隆類型發(fā)現(xiàn)，由兩劑抗PD-L1伴隨MEKi聯(lián)合的方案在每個器官的不同腫瘤累及區(qū)域之間以及顱內(nèi)和顱外器官之間誘導(dǎo)了最強大的T細胞克隆擴增和克隆型融合，從而抑制了MBM，改善了小鼠存活率。
綜上所述，本研究打破了傳統(tǒng)聯(lián)合用藥的方式(同步進行)，發(fā)現(xiàn)在MAPKi聯(lián)合治療前，僅兩劑抗PD-1/L1(±兩劑抗CTLA-4，無需進一步給藥)即可最大限度地提高抗腫瘤免疫和療效，抑制腫瘤耐藥，改善生存率，由此為臨床上抑制腫瘤治療過程中的耐藥提供了新的試驗方案。
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https://doi.org/10.1016/j.ccell.2021.07.023
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