腸道微生物可以調(diào)控固有免疫和適應(yīng)性免疫應(yīng)答，也可以調(diào)節(jié)腫瘤，尤其會參與免疫檢查點(diǎn)阻斷治療。但是微生物組如何影響腫瘤生長的機(jī)制仍不清楚。胰腺導(dǎo)管腺癌Pancreatic ductal adenocarcinoma(PDAC)是一種高致死性腫瘤，預(yù)后不良。盡管胰腺腫瘤具有顯著的免疫細(xì)胞浸潤，但是免疫療法迄今未在PDAC患者治療中取得明顯效果。主要是由于PDAC致密的纖維化基質(zhì)、免疫抑制細(xì)胞浸潤，包括腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞TAM和髓系抑制細(xì)胞MDSC，以及低豐度的CD8+T細(xì)胞。但是一直缺少將免疫抑制轉(zhuǎn)變?yōu)榧せ顮顟B(tài)的有效方法。長期PDAC幸存者具有獨(dú)特的腫瘤微生物組。研究表明他們的細(xì)菌群落具有抗腫瘤作用。但是微生物組如何塑造腫瘤微環(huán)境免疫反應(yīng)還未知。

　　來自Wistar 研究所的Rahul S. Shinde在Science Immunology上發(fā)表題為The microbiome-derived metabolite TMAO drives immune activation and boosts responses to immune checkpoint blockade in pancreatic cancer的文章。作者發(fā)現(xiàn)了微生物代謝物TMAO可以作為PDAC中抗腫瘤免疫驅(qū)動分子。

　　為了研究腸道菌群如何影響PDAC，作者使用了抗生素甲硝唑來改變腸道菌群。用KPC小鼠分離的PDAC原位小鼠模型，作者發(fā)現(xiàn)飲用甲硝唑的小鼠腫瘤負(fù)荷會增加。作者對比分析了甲硝唑處理組和對照組血清代謝組學(xué)。篩選發(fā)現(xiàn)triethylamine N-oxide (TMAO)在甲硝唑處理組中下降最為顯著。腹腔注射TMAO兩小時后，腫瘤中的TMAO濃度增加八倍，在腫瘤中分布良好。腹腔給藥兩周后作者發(fā)現(xiàn)，甲硝唑驅(qū)動的腫瘤負(fù)荷增加可以通過給與TMAO逆轉(zhuǎn)。流式分析表明TMAO可以增加小鼠腫瘤免疫浸潤，效應(yīng)T細(xì)胞活化增加，血清中的TMAO水平與IFNg+TNFa+CD8+T細(xì)胞比例呈正相關(guān)，與腫瘤重量呈負(fù)相關(guān)。而且TMAO給藥可以顯著提高PDAC小鼠存活率。這些結(jié)果表明TMAO可以促進(jìn)免疫激活從而抑制腫瘤生長。系統(tǒng)循環(huán)中的免疫細(xì)胞的變化也可以影響腫瘤的生長，于是作者檢測了周圍淋巴結(jié)、脾臟等部位免疫細(xì)胞變化，作者發(fā)現(xiàn)MLN和脾臟中的CD8+T細(xì)胞激活明顯增加。檢測與TAMO代謝相關(guān)分子，作者發(fā)現(xiàn)TAMO誘導(dǎo)的免疫激活表型與腸道細(xì)菌酶CutC/D活性相關(guān)。

　　接下來作者利用RNA-seq以及單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組進(jìn)一步分析了免疫細(xì)胞的相關(guān)變化。作者發(fā)現(xiàn)TMAO驅(qū)動浸潤免疫細(xì)胞向抗腫瘤轉(zhuǎn)錄譜變化，調(diào)節(jié)T細(xì)胞反應(yīng)受到限制，腫瘤殺傷效應(yīng)T細(xì)胞得到促進(jìn)。TMAO可以直接改變腫瘤相關(guān)巨噬細(xì)胞表型，使其支持T細(xì)胞反應(yīng)，并且以I型IFN依賴的反式抑制PDAC。作者又在免疫檢查點(diǎn)治療中檢測TMAO的作用，檢測發(fā)現(xiàn)TMAO可以提高PDAC對于抗PD-1治療敏感性，提高荷瘤小鼠的存活率。人樣本中作者也觀察到人巨噬細(xì)胞在TMAO處理后促炎作用得到顯著提高。而且產(chǎn)TMAO細(xì)胞以及CutC基因表達(dá)水平和PDAC患者生存率以及對抗PD-1的反應(yīng)性相關(guān)。

　　本研究揭示了腸道菌群衍生代謝物TMAO與抗腫瘤免疫反應(yīng)之間的關(guān)系。除卻增強(qiáng)PDAC免疫反應(yīng)，TMAO也可以增強(qiáng)對于免疫檢查點(diǎn)治療的反應(yīng)性，這些都表明改變TMAO水平是臨床PDAC治療的潛在策略。

　　原文鏈接：

　　http://doi.org/10.1126/sciimmunol.abn0704

文章轉(zhuǎn)自網(wǎng)絡(luò)，如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除。