當(dāng)新型冠狀病毒(SARS-CoV-2)肺炎(COVID-19)疫情最初在全球蔓延之時(shí)，幾乎所有人都期待著疫苗和藥物盡快問世，從而終結(jié)這場(chǎng)疫情。然而，隨著病毒的不斷變異，具有更高傳染性或更致命的突變毒株層出不窮，這場(chǎng)抗疫遠(yuǎn)未達(dá)到終點(diǎn)。
根據(jù)美國疾病控制與預(yù)防中心 (CDC) 內(nèi)部報(bào)告，Delta突變株基礎(chǔ)傳染值(R0)達(dá)5-9.5，遠(yuǎn)超過原始毒株1.5-3.5的數(shù)值，傳播速度與水痘相當(dāng)。與此同時(shí)，疫苗也難以阻擋病毒的腳步，1.62億接種了疫苗的美國人中每周約有 35,000 例有癥狀的突破性感染，疫苗接種者感染Delta毒株的風(fēng)險(xiǎn)僅比未接種者降低3倍。
體液免疫和細(xì)胞免疫是人體對(duì)抗外來病毒入侵的兩條重要防線，也是新冠疫苗起作用的兩條重要途徑。其中體液免疫機(jī)制能夠識(shí)別和捕捉體液中的病毒并予以消滅;而細(xì)胞免疫則是人體的最后一條防線，主要由T細(xì)胞來“追殺”第一條防線外的“漏網(wǎng)之魚”。先前的研究表明，大部分的病毒突變是在缺乏體液免疫反應(yīng)的情況下累積的，而關(guān)于細(xì)胞免疫在病毒進(jìn)化方面的作用的研究仍然較少。
近日，俄羅斯Smorodintsev流感研究所及Skoltech大學(xué)等處的研究人員共同在預(yù)印本平臺(tái)《Research Square》發(fā)表了一篇題為“SARS-CoV-2 escape from cytotoxic T cells during long-term COVID-19”的文章，通過對(duì)一名感染SARS-CoV-2長達(dá)318 天的免疫功能低下的癌癥患者的數(shù)據(jù)進(jìn)行分析，揭示了病毒突變以逃避細(xì)胞免疫的機(jī)制。
https://doi.org/10.21203/rs.3.rs-750741/v1
這項(xiàng)報(bào)告提到的主人公是一位被診斷為晚期非霍奇金彌漫性大B細(xì)胞淋巴瘤的女性患者，于2020年4月17日首次被檢測(cè)出SARS-CoV-2陽性，并且感染狀態(tài)持續(xù)到2021年3月。感染期間，患者曾兩度發(fā)展為重癥COVID-19，持續(xù)時(shí)間分別為3個(gè)月和2個(gè)月，并且研究人員在這兩個(gè)時(shí)期從患者6個(gè)鼻咽拭子樣本中分離出了活病毒。
對(duì)這6個(gè)鼻咽拭子樣本的基因測(cè)序結(jié)果表明，導(dǎo)致這名患者兩度陷入重癥狀態(tài)的是同一譜系的毒株。病毒在患者體內(nèi)不斷變異，最終積累了40 個(gè)突變，遠(yuǎn)超一般人群中SARS-CoV-2的進(jìn)化率，說明病毒已經(jīng)適應(yīng)了人體環(huán)境。這些突變分布在整個(gè)病毒基因組中，影響了26個(gè)病毒基因中的18個(gè)，其中有8個(gè)突變發(fā)生在刺突(S)蛋白基因上。
SARS-CoV-2在患者體內(nèi)不斷進(jìn)化以適應(yīng)內(nèi)部環(huán)境
令人疑惑的是，由于這位患者接受了包括利妥昔單抗在內(nèi)的幾種不同方案下的多個(gè)化療周期，這導(dǎo)致患者的體液免疫幾乎“失靈”，既然如此，為何病毒仍然會(huì)發(fā)生如此多的突變?難道是為了躲避細(xì)胞免疫機(jī)制嗎?
流式細(xì)胞術(shù)分析顯示，研究人員確實(shí)在患者處于重癥COVID-19期間檢測(cè)到了明顯的SARS-CoV-2特異性T細(xì)胞反應(yīng)。而在進(jìn)一步分析中，研究人員探究了累積的突變是否影響了同種異體抗原HLA的呈遞，結(jié)果發(fā)現(xiàn)有12 個(gè)獲得性突變降低或阻止了HLA I類等位基因的表達(dá)，后者為CD8+T細(xì)胞的協(xié)同刺激分子，表明病毒突變?cè)斐闪薙ARS-CoV-2對(duì)CD8+ T細(xì)胞的免疫逃逸，導(dǎo)致T細(xì)胞反應(yīng)效率低下。
T細(xì)胞逃逸突變的群體水平效應(yīng)
這些結(jié)果表明，宿主內(nèi)進(jìn)化確實(shí)能夠促進(jìn)SARS-CoV-2對(duì)細(xì)胞毒性T淋巴細(xì)胞的逃逸，這可能是SARS-CoV-2進(jìn)化過程中一個(gè)被低估的因素，應(yīng)引起重視。
該報(bào)告的作者、Skoltech大學(xué)的Georgii Bazykin說：“考慮到最近廣泛傳播的SARS-CoV-2變異株，它們的起源可能有些不尋常。當(dāng)這種變異株開始醞釀時(shí)，通常會(huì)迅速累積多個(gè)突變，就像我們?cè)谶@項(xiàng)研究中看到的病毒在免疫抑制個(gè)體內(nèi)進(jìn)化一樣。這可能意味著，一些特殊病例會(huì)成為病毒的‘健身房’，使其更好地進(jìn)化以適應(yīng)感染人體所需要的體征。盡管我們這項(xiàng)報(bào)告中的突變毒株并未流傳出去，但也說明病毒進(jìn)化的鍛煉場(chǎng)所比我們想象的更具有多樣性。”
參考資料：
1.https://www.researchsquare.com/article/rs-750741/v1
2.https://medicalxpress.com/news/2021-08-longest-case-covid-sars-cov-immune.html
3.https://www.livescience.com/internal-cdc-document-covid-delta-variant.html
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