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科學家通過逆轉小鼠多囊腎病揭示腎臟的可塑性

  多囊腎,即正常腎組織被無數小囊所代替,外形似一串葡萄??煞譃?型:①常染色體隱性多囊腎;②腎發(fā)育不良;③常染色體顯性多囊腎;④尿道梗阻多囊腎。其中常染色體顯性多囊腎又稱成人型多囊腎(ADPKD),發(fā)病率為1/500~1000。臨床特征包括充滿液體的囊腫的生長,使腎臟變形和擴大,并引發(fā)炎癥和纖維化等繼發(fā)性過程,這導致大多數患者出現腎功能衰竭。

  現已證實,ADPKD是一種常見的遺傳性疾病,主要由PKD1和PKD2突變引起,PKD1和PKD2分別編碼polycsytin-1 (PC1)和polycytin -2 (PC2)。在ADPKD中,當腎小管細胞因體細胞"二次打擊"突變而導致PKD1或PKD2無效時,囊腫就開始形成。隨后囊腫進展,通過腎小管細胞形狀、增殖和分泌的變化重塑器官使腎臟出現炎癥和纖維化。目前基于同源基因Pkd1或Pkd2的小鼠模型有助于理解ADPKD的體內機制,并已用于臨床前評估治療。但減緩囊腫進展并不是長久之計,是否能在體內生理水平上實現致病PKD基因功能性再表達的逆轉才是根本之策。

  2021年10月11日,美國耶魯大學StefanSomlo研究小組在《自然—遺傳學》雜志上在線發(fā)表了一篇標題為“Renal plasticity revealed through reversal of polycystic kidneydisease in mice”的文章,研究通過逆轉小鼠的多囊腎疾病揭示腎臟的可塑性。

科學家通過逆轉小鼠多囊腎病揭示腎臟的可塑性

  為了確定ADPKD是否可以通過在體內生理水平上致病Pkd基因的功能性再表達逆轉這個問題,研究團隊開發(fā)了一種Pkd2失活和隨后再激活的小鼠模型,來檢測Pkd2連續(xù)失活后再激活對腎臟結構和功能的影響。實驗表明,當誘導Pkd2失活后,小鼠未表達Pkd2編碼的PC2-HA蛋白,并且小鼠在16周齡時腎臟重量:體重(KW:BW)比、矢狀橫截面囊性面積百分比(囊性指數,CI)和血尿素氮(BUN)顯著增加。而在激活Pkd2后,在整個腎臟中可觀察到PC2-HA的表達,從13周開始重新表達PC2-HA的小鼠也具有正常的KW:BW比率、CI和BUN。此外,研究人員采用MRI技術對模型小鼠的PC2-HA表達進行了體內監(jiān)測,發(fā)現PC2-HA的缺失和再表達前后腎臟的組織學和體積均有明顯的不同。

科學家通過逆轉小鼠多囊腎病揭示腎臟的可塑性

  (圖注:MRI和組織學檢查觀察PC2再表達后腎臟的變化)

  隨后,研究人員對囊腫中Pkd2活化后的現象進行了深入的機制研究。研究表明,PC2-HA的再表達可使腎單位逐漸恢復立方結構,并逆轉管腔擴張,表明腎臟可塑性的發(fā)生可通過調節(jié)小管及其組成細胞的結構來實現。而在PC2激活后的快速組織重塑中,自噬也發(fā)揮了作用,同時PC2-HA的再表達導致ADPKD囊腫內壁細胞增殖的快速和完全逆轉,而這種細胞增殖作用可能與Cyclin-D1相關(Cyclin-D1的功能是促進細胞增殖)。

科學家通過逆轉小鼠多囊腎病揭示腎臟的可塑性

  (圖注:PC2再表達后小管細胞形態(tài)的變化)

  最后,研究團隊分析了PC2再表達后對炎癥、腎臟小管間質纖維化的影響,發(fā)現炎癥、細胞外基質沉積和肌成纖維細胞激活的增加可以被成功逆轉,而且腎臟變得更小。并且檢測了PC2再激活在ADPKD更晚期的小鼠中的作用,發(fā)現小鼠腎臟大小和CI可以恢復正常,但BUN沒有恢復到正常,這可能是因為潛在的瘢痕、纖維化和腎元流失是不可逆的。

科學家通過逆轉小鼠多囊腎病揭示腎臟的可塑性

  (圖注:晚期Pkd2再激活可逆轉囊腫的形成,但腎臟修復不完全)

  總之,研究人員構建了一個小鼠模型,發(fā)現Pkd基因在囊性腎臟中的重新表達可導致ADPKD的快速逆轉。囊腫細胞增殖減少,自噬作用被激活,由鱗狀細胞內襯的管腔擴大的囊腫小管恢復到由立方體細胞內襯的正常管腔??梢詮闹械玫浇Y論是,ADPKD的表型特征是可逆的,腎臟有一種意想不到的可塑性能力,至少部分受ADPKD基因功能控制。

  參考資料:

  [1]Renal plasticity revealed through reversal of polycystic kidney disease in mice

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