甜甜圈，珍珠奶茶，可樂……這些都是頗受青少年青睞的食品。隨著這些加工食品不斷涌入我們的生活，全球單糖消費(fèi)量急劇增加。研究已經(jīng)表明高糖攝入的危害不容小覷，與肥胖，齲齒，多種慢性疾病如糖尿病、高血壓和腎病，或者精神障礙等息息相關(guān)。然而，關(guān)于青春期高糖攝入是否對其未來心理健康造成影響，仍然鮮有報(bào)道。

　　2021 年 11 月 10 日，來自日本東京都醫(yī)學(xué)科學(xué)研究所精神病學(xué)和行為科學(xué)系的 Haruo Okado 團(tuán)隊(duì)在 Science Advances 雜志上發(fā)表了題為 High-sucrose diets contribute to brain angiopathy with impaired glucose uptake and psychosis-related higher brain dysfunctions in mice 的研究性論文，揭示高蔗糖飲食導(dǎo)致小鼠腦血管病、葡萄糖攝取受損和精神病相關(guān)的腦功能障礙，證明青春期攝入大量蔗糖是與精神疾病(如精神分裂和雙相情感障礙)相關(guān)的行為表型發(fā)展的潛在風(fēng)險(xiǎn)因素。

　　(圖片來源：Science Advances)

　　研究背景

　　大多數(shù)慢性精神疾病，包括精神分裂癥和雙相情感障礙，是多種遺傳和環(huán)境風(fēng)險(xiǎn)因素復(fù)雜相互作用的結(jié)果，通常發(fā)生在 30 歲之前。

　　有研究發(fā)現(xiàn)精神分裂癥和雙相情感障礙患者攝入的糖分比同齡健康人多約兩倍，而攝入更多蔗糖的精神分裂癥患者表現(xiàn)出更嚴(yán)重的癥狀。此外，在軟飲料消費(fèi)量最高的青少年中，患有精神困擾、多動癥和行為障礙的比率最高。盡管有越來越多的證據(jù)表明代謝功能障礙是導(dǎo)致精神疾病嚴(yán)重程度的原因，但仍無法證明過量攝入糖是精神疾病易感人群的發(fā)病機(jī)制。

　　乙二醛酶 I(GLO1)是一種鋅金屬酶，它通過催化反應(yīng)性羰基化合物甲基乙二醛與谷胱甘肽之間的反應(yīng)形成 S-乳酰-谷胱甘肽，從而保護(hù)細(xì)胞免受高級糖基化終產(chǎn)物毒性。有研究報(bào)道雙相情感障礙和重度抑郁癥的患者的 GLO1 mRNA 水平減少，且發(fā)現(xiàn)一名恢復(fù)期較差的精神分裂癥患者的 GLO1 中存在移碼突變，導(dǎo)致酶活性降低。

　　研究內(nèi)容

　　高蔗糖飲食小鼠的精神病相關(guān)行為表型

　　研究者給小鼠喂食兩種飲食之一，它們含有相同的總熱量和碳水化合物、脂肪和蛋白質(zhì)的熱量比例，但以淀粉或蔗糖作為主要碳水化合物。在斷奶后立即喂食這些飲食 50 天，分為四組小鼠：淀粉喂養(yǎng)的野生型小鼠(CTL)，蔗糖喂養(yǎng)的野生型小鼠 [環(huán)境壓力源(Env)]、淀粉喂養(yǎng)的 Glo1 雜合敲除小鼠 [遺傳因子(Gen)] 和蔗糖喂養(yǎng)的 Glo1 雜合敲除小鼠(G × E)。

　　研究者在小鼠上檢測了八種不同的行為，包括開放場運(yùn)動活動、聲學(xué)驚嚇反應(yīng)、前脈沖抑制、物體定位性能、自我梳理、筑巢、高架十字迷宮。這些行為可以分為不受飲食或基因型影響的行為，受基因型但不受飲食影響的行為，受飲食但不受基因型影響的行為，以及受飲食和基因型影響的行為。結(jié)果表明蔗糖喂養(yǎng)和 Glo1/+突變的組合可以產(chǎn)生新的表型，而這是單獨(dú)改變飲食或基因型無法發(fā)現(xiàn)的。

　　(圖片來源：Science Advances)

　　G × E 小鼠中小清蛋白陽性抑制性中間神經(jīng)元功能障礙

　　據(jù)報(bào)道，精神分裂癥患者的小清蛋白(PV)陽性的 GABA 能中間神經(jīng)元密度降低，這些神經(jīng)元的精確協(xié)調(diào)活動對于前脈沖抑制(Prepulse inhibition, PPI)和工作記憶的調(diào)節(jié)至關(guān)重要。因此，研究者接下來使用免疫組化和蛋白質(zhì)印跡研究 PV 表達(dá)，以確定 PV 信號傳導(dǎo)的改變是否可能導(dǎo)致精神疾病相關(guān)表型。

　　結(jié)果表明，高蔗糖飲食導(dǎo)致 Glo1/+和 WT 小鼠的 PV 陽性細(xì)胞減少，并顯著降低了喂食蔗糖的 Glo1/+小鼠的 PV 表達(dá)，表明蔗糖飲食和 Glo1/+突變對 PV 信號具有累加或協(xié)同作用。

　　與對照小鼠(淀粉喂養(yǎng)的野生型小鼠)相比，蔗糖喂養(yǎng)的小鼠(WT 小鼠和 Glo1/+小鼠)表現(xiàn)出升高的基線伽馬振蕩功率。而且，僅蔗糖喂養(yǎng)的 Glo1/+小鼠在接近新物體時(shí)未能表現(xiàn)出伽馬振蕩功率的增加。結(jié)果表明 G × E 小鼠模擬了在精神疾病中觀察到的 PV 神經(jīng)元的病理生理變化。

　　總而言之，對 Glo1/+小鼠給予高糖飲食會誘導(dǎo)行為、組織學(xué)和病理生理學(xué)的表型，讓人聯(lián)想到在精神疾病中所觀察到的表型，表明青春期過量攝入蔗糖是這些疾病的潛在環(huán)境危險(xiǎn)因素。

　　(圖片來源：Science Advances)

　　G×E 小鼠中高級糖基化終產(chǎn)物積累和星形膠質(zhì)細(xì)胞功能受損

　　那么，GLO1 表達(dá)的降低和蔗糖消耗的增加如何導(dǎo)致 PV 和多巴胺能神經(jīng)元的活性缺陷?由于 GLO1 和高蔗糖飲食都與糖基化毒性有關(guān)，研究者接下來檢測了高級糖基化終產(chǎn)物免疫反應(yīng)性，以檢測葡萄糖代謝和/或葡萄糖化學(xué)反應(yīng)的高級糖基化終產(chǎn)物水平。與對照小鼠相比，G × E 小鼠血管內(nèi)皮細(xì)胞中的高級糖基化終產(chǎn)物免疫反應(yīng)信號更強(qiáng)。

　　由于星形膠質(zhì)細(xì)胞表達(dá) GLO1 最強(qiáng)，研究者接下來使用在神經(jīng)膠質(zhì)原纖維酸蛋白(GFAP)啟動子控制下表達(dá)綠色熒光蛋白(GFP)的小鼠來評估星形膠質(zhì)細(xì)胞在 G × E 條件下如何受到影響。在 G × E 小鼠中觀察到顯著增強(qiáng)的 GFAP 啟動子功能，而 GFAP 陽性星形膠質(zhì)細(xì)胞的數(shù)量沒有變化，表明 G × E 小鼠的星形膠質(zhì)細(xì)胞在高蔗糖喂養(yǎng)期間提前具備活性狀態(tài)。

　　(圖片來源：Science Advances)

　　G × E 小鼠的血腦屏障葡萄糖攝入受損

　　內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞是血腦屏障功能的主要物理成分，它通過調(diào)節(jié)營養(yǎng)物質(zhì)和各種因子的選擇性通道來嚴(yán)格控制實(shí)質(zhì)環(huán)境。因此，內(nèi)皮高級糖基化終產(chǎn)物積累和反應(yīng)性星形膠質(zhì)細(xì)胞可能會損害血腦屏障功能。

　　為了檢測內(nèi)皮功能的變化，研究者首先使用微陣列對 PFC(一個(gè)與精神障礙密切相關(guān)的區(qū)域)進(jìn)行了轉(zhuǎn)錄組分析。與其他三組相比，對從纖維蛋白原產(chǎn)生纖維蛋白至關(guān)重要的凝血因子 V，在 G × E 小鼠中表現(xiàn)顯著增加。研究者使用免疫組織化學(xué)研究了血管纖維蛋白的積累，并證實(shí)了 G × E 小鼠腦毛細(xì)血管內(nèi)皮細(xì)胞的血管腔側(cè)存在顯著的纖維蛋白積累。

　　接下來，研究者推測在 G × E 小鼠中觀察到的異常血管內(nèi)皮細(xì)胞和星形膠質(zhì)細(xì)胞可以改變從血漿到腦實(shí)質(zhì)的葡萄糖攝取。在喂食淀粉的野生型小鼠、喂食淀粉的 Glo1/+小鼠、喂食蔗糖的野生型小鼠、喂食蔗糖的 Glo1/+小鼠四組中，饑餓和進(jìn)食后的血漿葡萄糖或空腹血漿胰島素水平均未檢測到差異，表明 G × E 小鼠的實(shí)質(zhì)葡萄糖濃度較低是由于跨越血腦屏障攝取減少，而不是血漿葡萄糖或胰島素信號的失調(diào)。

　　(圖片來源：Science Advances)

　　慢性低劑量阿司匹林對行為異常和血管病的保護(hù)作用

　　阿司匹林是一種非甾體抗炎藥，常用于預(yù)防和緩解與高血壓、缺血和心血管疾病相關(guān)的血管相關(guān)不良事件。 本研究檢測了阿司匹林治療是否可以防止 G × E 小鼠精神病表型的發(fā)展。結(jié)果表明低劑量阿司匹林(每天 1 mg/kg)完全阻止了運(yùn)動過度、PPI 缺陷，減少了工作記憶和梳理持續(xù)時(shí)間。這些改善伴隨著內(nèi)皮纖維蛋白積累的減少和腦實(shí)質(zhì)的葡萄糖攝入的部分恢復(fù)。

　　總之，這些結(jié)果表明阿司匹林治療 G × E 小鼠顯著改善血管病變和腦葡萄糖供應(yīng)，有助于預(yù)防幾種行為異常。

　　最后，研究者比較了健康對照和精神分裂或雙相情感障礙患者腦切片的免疫染色，以檢測這些患者是否在血管內(nèi)皮細(xì)胞中表現(xiàn)出血管病性纖維蛋白積聚。與在 G × E 小鼠中的發(fā)現(xiàn)類似，從精神分裂或雙相情感障礙患者隨機(jī)收集的腦切片的血管內(nèi)皮中的纖維蛋白積累顯著增加。因此，纖維蛋白相關(guān)的血管病和血管損傷可能是精神疾病的一種新的常見的表型。

　　結(jié)論

　　本研究使用缺乏乙二醛酶-1(GLO1)(一種參與解毒的酶)的小鼠模型，發(fā)現(xiàn)青春期的高蔗糖飲食會誘導(dǎo)與精神病相關(guān)的行為表型，包括多動癥、工作記憶力差、感覺門控受損和中間神經(jīng)元功能受損。

　　此外，高蔗糖飲食會導(dǎo)致 Glo1 缺陷型小鼠的大腦微毛細(xì)血管損傷和腦葡萄糖攝取減少。阿司匹林可以預(yù)防這種血管病，增強(qiáng)腦葡萄糖攝取并防止異常行為表型。更重要的是，在隨機(jī)收集的精神分裂癥和雙相情感障礙患者的大腦中，發(fā)現(xiàn)了與小鼠模型類似的血管損傷，這表明精神疾病與各種環(huán)境壓力(包括代謝壓力)引起的大腦血管病變有關(guān)。

　　參考資料：

　　DOI: 10.1126/sciadv.abl6077

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