大量的資料統(tǒng)計(jì)和臨床觀察發(fā)現(xiàn)，癌癥轉(zhuǎn)移導(dǎo)致的死亡，占癌癥總死亡的90%以上。其中，80%以上的癌癥是在手術(shù)后3年復(fù)發(fā)或轉(zhuǎn)移的，只有10%的癌癥是在手術(shù)5年后出現(xiàn)的，這也是為什么臨床上用5年生存率來判斷癌癥治療效果的原因。

　　癌癥為什么會轉(zhuǎn)移?在以往的研究中發(fā)現(xiàn)，原發(fā)腫瘤的轉(zhuǎn)移生長不僅僅由基因決定，許多非遺傳因素也是重要的原因，比如膳食結(jié)構(gòu)就是一個(gè)重要的因素。在癌癥臨床前模型中，高脂肪飲食可以促進(jìn)腫瘤的產(chǎn)生和生長，肥胖與一些癌癥的高侵襲性有關(guān)，脂肪酸的攝取和代謝更是癌癥進(jìn)展的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。其實(shí)從機(jī)制上來說，脂肪酸能與很多與癌癥發(fā)生、化療耐藥和轉(zhuǎn)移的蛋白(比如CD36)產(chǎn)生互作。然而，膳食結(jié)構(gòu)中的脂肪酸能促進(jìn)腫瘤轉(zhuǎn)移的證據(jù)和機(jī)制還不完備。

　　近日，來自西班牙巴塞羅那的研究組在《自然》發(fā)表了題為“Dietary palmiticacid promotes a prometastatic memory via Schwann cells”的文章，他們通過在小鼠體內(nèi)原位接種脂肪酸處理過的人口腔鱗癌細(xì)胞，探究了脂肪酸與腫瘤轉(zhuǎn)移之間的聯(lián)系機(jī)制，最終發(fā)現(xiàn)棕櫚酸(PA)能夠通過施萬細(xì)胞幫助癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，而且癌細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力可以在沒有棕櫚酸之后繼續(xù)長期維持，具有“過目不忘的長期記憶”。

　　為了探究脂肪酸到底會不會促進(jìn)癌細(xì)胞轉(zhuǎn)移，研究者們首先用棕櫚酸(PA)、油酸(OA)和亞油酸(LA)培養(yǎng)人口腔鱗癌細(xì)胞(OSCC)4天，并隨后將癌細(xì)胞接種到小鼠體內(nèi)。實(shí)驗(yàn)結(jié)果顯示，棕櫚酸(PA)處理過的接種小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移率大大提高，短期暴露于高水平的PA可誘導(dǎo)腫瘤的轉(zhuǎn)移，棕櫚酸顯著增加了轉(zhuǎn)移灶的數(shù)量和大小，并且誘導(dǎo)了細(xì)胞表面CD36的表達(dá)，而與之對照的油酸和亞油酸組并沒有觀察到轉(zhuǎn)移灶的變化。

　　在隨后的實(shí)驗(yàn)中，研究團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)了一個(gè)有趣的現(xiàn)象：腫瘤細(xì)胞的轉(zhuǎn)移能力是具有記憶性的，即一旦被高水平的PA刺激，這些腫瘤細(xì)胞就會一直具有較高水平的轉(zhuǎn)移能力。

　　在這一階段的實(shí)驗(yàn)中，研究者們將棕櫚酸(PA)培養(yǎng)過的人口腔鱗癌細(xì)胞(OSCC)再在普通細(xì)胞培養(yǎng)基中培養(yǎng)14天，然后原位接種到小鼠體內(nèi)，此時(shí)CD36的表達(dá)已經(jīng)恢復(fù)到正常水平，但癌細(xì)胞仍舊具有很強(qiáng)的轉(zhuǎn)移能力，由此研究團(tuán)隊(duì)得出結(jié)論，棕櫚酸的這種促進(jìn)轉(zhuǎn)移的作用，并不需要長期持續(xù)供應(yīng)棕櫚酸，這些腫瘤細(xì)胞已經(jīng)具備了“過目不忘的長期記憶”。

　　研究者也嘗試了直接給小鼠喂食脂肪酸。在接種OSCC出現(xiàn)原發(fā)腫瘤后，研究者給小鼠喂食富含棕櫚油(棕櫚酸)的鼠糧或富含橄欖油(油酸)的鼠糧或標(biāo)準(zhǔn)食物。隨后將原發(fā)腫瘤移植給喂養(yǎng)標(biāo)準(zhǔn)食物的次級小鼠。結(jié)果發(fā)現(xiàn)：棕櫚油喂養(yǎng)的原代受體小鼠的腫瘤細(xì)胞轉(zhuǎn)移更明顯。因此，再次證明了高PA飲食在體內(nèi)誘導(dǎo)的腫瘤細(xì)胞也具有“長期記憶力”。

　　(小鼠模型處理方法和小鼠腫瘤肺部轉(zhuǎn)移率。注 Met：發(fā)生轉(zhuǎn)移，Met free：未轉(zhuǎn)移。PA棕櫚酸，SA硬脂酸，LA亞油酸，OA油酸。LN淋巴結(jié),Lung 肺部。)

　　(小鼠模型處理方法和二次接種小鼠的腫瘤轉(zhuǎn)移率。注 Met：發(fā)生轉(zhuǎn)移，Met free：未轉(zhuǎn)移。PA棕櫚酸，OA油酸(橄欖油)。LN淋巴結(jié),Lung 肺部。)

　　棕櫚酸(PA)是怎樣影響到腫瘤細(xì)胞的?腫瘤細(xì)胞具有這種表現(xiàn)是因?yàn)槟[瘤細(xì)胞的表觀基因組受到PA的影響了嗎?為此，研究者們通過染色質(zhì)免疫沉淀和測序(ChIP seq)，研究了腫瘤細(xì)胞組蛋白標(biāo)記的全基因組變化(啟動(dòng)子(histone H3K4me3)、增強(qiáng)子(histone H3K4me1)、活性轉(zhuǎn)錄(H3K27ac)、多梳介導(dǎo)抑制(histone H3K27me3)和非多梳介導(dǎo)抑制(H3K9me3))。最后得出結(jié)論：在基因?qū)用妫[瘤細(xì)胞的這種功能是由H3K4me3和H3K9me3穩(wěn)定維持的。

　　(圖注：具有“記憶”和沒有“記憶”的實(shí)驗(yàn)組的基因差別)

　　研究者們通過對不同腫瘤基質(zhì)的基因表達(dá)分析，發(fā)現(xiàn)與細(xì)胞外基質(zhì)組織、神經(jīng)發(fā)生、神經(jīng)支配、神經(jīng)發(fā)育和膠質(zhì)細(xì)胞再生有關(guān)的基因往往差異明顯。經(jīng)過重重篩查和實(shí)驗(yàn)驗(yàn)證，研究者們發(fā)現(xiàn)施萬細(xì)胞(Schwann cell)才是最終的大boss。施萬細(xì)胞又稱神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞，可以分泌細(xì)胞外基質(zhì)蛋白，進(jìn)而形成神經(jīng)元網(wǎng)絡(luò)(perineuronal net)。當(dāng)研究者破壞了施萬細(xì)胞外基質(zhì)成分，PA誘導(dǎo)的增強(qiáng)轉(zhuǎn)移能力的現(xiàn)象就消失了，也驗(yàn)證了研究者們的猜想。

　　在本研究中，飲食中的PA不僅會刺激腫瘤轉(zhuǎn)移，而且還會通過一種長期穩(wěn)定基因突變使這種“記憶”被腫瘤細(xì)胞保留。不過論文作者也提醒到，現(xiàn)在就想通過膳食脂肪酸來治療癌癥轉(zhuǎn)移還為時(shí)過早，因?yàn)椴煌哪[瘤類型顯示不同的脂肪酸類型偏好。例如，PA能促進(jìn)口腔癌和黑色素瘤的轉(zhuǎn)移擴(kuò)散，但OA可以刺激宮頸癌和胃癌的轉(zhuǎn)移。不管如何，這一研究成果，為腫瘤治療提供了一個(gè)新的方向。

　　參考資料：

　　1.Dietary palmitic acid promotes a prometastatic memory via Schwann cells

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