脂肪肝病是多數(shù)人眼中營養(yǎng)過剩造成的一種“富貴病”。事實上，消瘦的脂肪肝病患者也很多，占脂肪肝病患者總數(shù)的20%。早在1929年，兒科醫(yī)師西塞莉·威廉姆斯(Cicely Williams)就發(fā)現(xiàn)，加納沿海地區(qū)的許多嬰兒會由于提前斷奶而患上營養(yǎng)不良癥，盡管這些患病兒童瘦骨嶙峋，卻往往患有嚴(yán)重的脂肪肝病。除了營養(yǎng)不良癥的患病兒童，神經(jīng)性厭食癥(anorexia nervosa)的患者也飽受脂肪肝病的困擾。更加令人詫異的是，依賴禁食實現(xiàn)快速減肥的人群中，脂肪肝病的發(fā)病比例也會顯著高于健康人群。那么，為什么營養(yǎng)過剩的肥胖人群和營養(yǎng)不良的消瘦人群都會出現(xiàn)脂肪肝病呢?
“當(dāng)我們感到迷茫，果蠅總能指引我們前進(jìn)的方向。”正如2017年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎獲得者邁克爾·楊(Michael Young)所說，“是果蠅讓我們一次又一次踏上正確的道路。縱使演化的巨輪滾滾向前，我們依然能夠從果蠅身上捕捉到哺乳動物乃至人類的影子。”全基因組測序結(jié)果表明，黑腹果蠅(Drosophila melanogaster)與人類基因組的同源程度高達(dá)60%，涵蓋77%的人類遺傳病致病基因，是理想的疾病模型。果蠅幼蟲絳色細(xì)胞(oenocyte)與人類的肝細(xì)胞高度類似，在饑餓刺激下也會積累大量的脂滴，模擬了人類的脂肪肝病，為理解營養(yǎng)不良造成脂肪肝病的臨床表現(xiàn)提供了理想的切入點(diǎn)。正是基于上述同源特性，以及果蠅遺傳學(xué)的強(qiáng)大優(yōu)勢，絳色細(xì)胞為營養(yǎng)不良造成脂肪肝病的分子機(jī)制研究提供了理想的研究系統(tǒng)。那么，我們能否利用果蠅研究肝細(xì)胞的饑餓響應(yīng)機(jī)制，回答為什么營養(yǎng)不良會導(dǎo)致脂肪肝病這個問題呢?
2022年3月3日，北京大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院、北大-清華生命科學(xué)聯(lián)合中心朱健課題組在Molecular Cell在線發(fā)表了題為Amelioration of hepatic steatosis by dietary essential amino acid-induced ubiquitination的研究論文。利用果蠅幼蟲絳色細(xì)胞作為研究系統(tǒng)，他們發(fā)現(xiàn)必需氨基酸攝入不足是造成營養(yǎng)不良人群患上脂肪肝病的“罪魁禍?zhǔn)?rdquo;。當(dāng)必需氨基酸匱乏時，肝細(xì)胞中的 E3 泛素連接酶 Ubr1 會失活，不能催化脂滴保護(hù)蛋白 Plin2 的多聚泛素化降解。Plin2 蛋白水平的升高則會抑制肝臟脂肪的分解，從而造成脂肪肝病。
朱健課題組發(fā)現(xiàn)，Ubr1 是肝細(xì)胞中重要的必需氨基酸受體，但與已知的氨基酸結(jié)合蛋白不同，它能夠區(qū)分必需氨基酸和非必需氨基酸。7種必需氨基酸(精氨酸、賴氨酸、組氨酸、亮氨酸、異亮氨酸、色氨酸和苯丙氨酸)能夠直接結(jié)合并激活 Ubr1，促使其催化底物 Plin2 的泛素化降解，從而緩解肝細(xì)胞中的脂肪積累。作為兩種支鏈氨基酸，亮氨酸和異亮氨酸激活 Ubr1 的能力最強(qiáng)。在食物中添加亮氨酸或異亮氨酸，能夠顯著提升果蠅幼蟲對饑餓條件下絳色細(xì)胞中脂肪積累的抵抗能力。因此，對于營養(yǎng)不良人群而言，適量補(bǔ)充必需氨基酸，尤其是支鏈氨基酸，對脂肪肝病的預(yù)防具有重要的指導(dǎo)意義。
作為目前世界范圍內(nèi)發(fā)病率最高的慢性肝病，脂肪肝病嚴(yán)重威脅著人類的生命健康。盡管耗費(fèi)了大量的人力物力財力，目前仍然沒有任何一款脂肪肝病的治療藥物獲批上市。那么，是否能夠通過激活 Ubr1 實現(xiàn)脂肪肝病的治療呢?朱健課題組發(fā)現(xiàn)，必需氨基酸對 Ubr1 的激活依賴于其自抑制作用的解除。通過解除 Ubr1 的自抑制作用，他們構(gòu)建了持續(xù)激活形式的 Ubr1 突變體。在沒有氨基酸結(jié)合的情況下，持續(xù)激活形式的 Ubr1 突變體也能夠高效地催化 Plin2 的泛素化降解，顯著改善因氨基酸攝入不足造成的脂肪肝病。值得一提的是，通過對分離內(nèi)含肽(split-intein)技術(shù)的改進(jìn)，他們在小鼠肝臟中實現(xiàn)了持續(xù)激活形式的 Ubr1 突變體蛋白的重組表達(dá)。在2周時間內(nèi)，持續(xù)激活形式 Ubr1 突變體的表達(dá)能夠顯著改善肥胖或高脂飲食導(dǎo)致的脂肪肝病，促使小鼠肝臟脂肪含量減少40%以上。因此，激活 Ubr1 可以作為脂肪肝病潛在的治療策略，能夠特異性結(jié)合并激活 Ubr1 的脂溶性小分子有望成為治療脂肪肝病的特效藥。
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