據(jù)2020年數(shù)據(jù)統(tǒng)計(jì)，中國(guó)的食管癌新發(fā)病例數(shù)高達(dá)32萬(wàn)，死亡病例數(shù)達(dá)30萬(wàn)，發(fā)病率和死亡率分別位居所有惡性腫瘤中第五和第四位。食管鱗癌和腺癌是食管癌的兩種主要組織學(xué)亞型，其中我國(guó)患者以食管鱗癌為主，約占總體的90%以上。
長(zhǎng)期以來(lái)，晚期食管鱗癌標(biāo)準(zhǔn)一線治療方案為含鉑雙藥化療，但是單純化療療效欠佳，有效率在30%左右，中位生存時(shí)間不足一年，亟需為我國(guó)食管癌患者探索更有效的治療手段。近年來(lái)，以PD-1抗體為代表的免疫治療藥物的面世為食管癌患者生存帶來(lái)巨大轉(zhuǎn)機(jī)，然而聚焦于食管鱗癌的臨床研究相對(duì)較少。
2022年3月3日，中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、王峰教授牽頭，聯(lián)合中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院、河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院等72家單位合作在Cancer Cell上發(fā)表了文章Toripalimab plus chemotherapy in treatment-naïve, advanced esophageal squamous cell carcinoma (JUPITER-06): A multi-center randomized phase 3 trial，共同完成了一項(xiàng)大型前瞻性III期臨床研究(JUPITER-06)，創(chuàng)建了國(guó)產(chǎn)免疫制劑特瑞普利單抗聯(lián)合化療在晚期食管鱗癌的一線治療新方案，顯著延長(zhǎng)了食管鱗癌患者的生存期。這是中國(guó)學(xué)者攜我國(guó)原研藥物對(duì)國(guó)際免疫治療領(lǐng)域的又一重大貢獻(xiàn)。
作為我國(guó)原研的PD-1抗體，特瑞普利單抗具有強(qiáng)效的PD-1親和力，可完全阻斷配體結(jié)合，獨(dú)特的內(nèi)吞效應(yīng)可降低PD-1在膜表面的表達(dá)。在前期的Ib/II研究中，特瑞普利單抗單藥或聯(lián)合紫杉醇和順鉑在晚期食管鱗癌患者中顯示了可觀的療效及良好的安全性?；诖耍猩酱髮W(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、王峰教授牽頭開展了一項(xiàng)隨機(jī)、雙盲、安慰劑對(duì)照的Ⅲ期臨床研究(JUPITER-06)，探討特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑用于晚期食管鱗癌一線治療的有效性和安全性。該研究共有72家單位參與，共入組514例受試者，按照1:1隨機(jī)分組，分別接受特瑞普利單抗聯(lián)合紫杉醇和順鉑或安慰劑聯(lián)合紫杉醇和順鉑治療。
研究結(jié)果顯示，與安慰劑組相比，特瑞普利單抗組顯著延長(zhǎng)了無(wú)進(jìn)展生存期，使疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)降低了42%(HR 0.58，P<0.0001)，27.8%的患者在1年內(nèi)未發(fā)生疾病進(jìn)展或死亡(安慰劑組僅為6.1%)。更為重要的是，總生存期的期中分析即取得了陽(yáng)性結(jié)果：與安慰劑組相比，特瑞普利單抗顯著延長(zhǎng)了患者的總生存期(中位生存期 17.0個(gè)月 vs 11.0個(gè)月)，刷新了晚期食管鱗癌一線免疫聯(lián)合化療的生存期的紀(jì)錄;死亡風(fēng)險(xiǎn)顯著降低42%(HR 0.58, P=0.0004)，1年生存率也明顯提高(66.0% vs 43.7%)。
此外，特瑞普利單抗也顯著改善了患者的客觀緩解率(69.3% vs 52.1%)、緩解持續(xù)時(shí)間(中位緩解持續(xù)時(shí)間：5.6個(gè)月vs 4.2個(gè)月)及疾病控制率(89.1% vs 82.1%)。在安全性方面，在化療基礎(chǔ)上加入特瑞普利單抗進(jìn)行治療，未明顯增加3級(jí)或以上的不良反應(yīng)發(fā)生率(73.2% vs 70.0%)。
該研究成果先后于2021年ESMO(歐洲腫瘤內(nèi)科學(xué)大會(huì))、2021年SITC(國(guó)際癌癥免疫治療學(xué)會(huì)年會(huì))進(jìn)行了口頭報(bào)告，并于近日全文發(fā)表于Cancer Cell。中山大學(xué)腫瘤防治中心徐瑞華教授、王峰教授為論文的共同通訊作者，中山大學(xué)腫瘤防治中心王梓賢副主任醫(yī)師、中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院腫瘤醫(yī)院崔成旭主任醫(yī)師、河南科技大學(xué)第一附屬醫(yī)院姚俊主任醫(yī)師、哈爾濱醫(yī)科大學(xué)腫瘤醫(yī)院張艷橋主任醫(yī)師為論文的共同第一作者。
該項(xiàng)研究具有多方面的重大意義。首先，該研究聚焦于我國(guó)高發(fā)的食管鱗癌人群，并且使用的是國(guó)產(chǎn)原研的免疫制劑，有利于解決我國(guó)患者的治療需求，符合國(guó)家重大戰(zhàn)略需求;其次，在化療方案的選擇上，以具有更強(qiáng)的免疫協(xié)同效應(yīng)的紫杉醇+順鉑方案取代了歐美常用的5-FU+順鉑方案，刷新了晚期食管鱗癌一線免疫聯(lián)合化療的生存期的紀(jì)錄，研究成果獲國(guó)際同行高度認(rèn)可。此外，研究開展的同時(shí)也前瞻性地設(shè)計(jì)了轉(zhuǎn)化研究，后續(xù)將有望通過(guò)基因組學(xué)研究推動(dòng)對(duì)食管鱗癌的發(fā)病機(jī)制及耐藥機(jī)制的認(rèn)知，為“后PD-1抗體”時(shí)代鋪就道路。
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https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.02.007
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