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Treg細胞乳酸代謝:腫瘤免疫治療新策略

  “代謝失衡”被長期認為是腫瘤的標志之一。具體來說,癌細胞可利用葡萄糖來促進有氧糖酵解以維持生存(稱為“Warburg效應”)。在此類低葡萄糖、高乳酸的微環(huán)境中,T細胞難以發(fā)揮正常功能。對于Treg細胞來說,其在腫瘤微環(huán)境中會發(fā)生特定的代謝重編程。但其中還有諸多關鍵科學問題尚未闡明:腫瘤微環(huán)境內的代謝物如何直接作用于Treg細胞?Treg細胞是否具有特異的代謝檢查點以響應特殊的代謝微環(huán)境?上述問題仍舊需系統(tǒng)探索。

  近日,日本國家癌癥研究中心Hiroyoshi Nishikawa教授課題組在Cancer Cell上在線發(fā)表題為Lactic acid promotes PD-1 expression in regulatory T cells in highly glycolytic tumor microenvironments的研究論文,發(fā)現乳酸可在高度糖酵解的腫瘤微環(huán)境中誘導Treg細胞表達 PD-1,并發(fā)現MCT1在此過程中是重要的代謝檢查點,為深入理解腫瘤微環(huán)境的代謝和免疫“平衡”提供了新的線索。

Treg細胞乳酸代謝:腫瘤免疫治療新策略

  為了探索腫瘤的代謝特征與效應Treg細胞(Effector Treg cell, eTreg cell)的關聯,研究者利用RNA-seq及流式細胞術對胃癌和非小細胞肺癌樣本進行了深入研究,發(fā)現eTreg高浸潤的腫瘤組織呈現糖酵解高代謝、MYC活化等特征。作者進一步發(fā)現,高糖酵解/MYC高表達的腫瘤組織呈現PD-1+eTreg細胞的高浸潤,而PD-1+CD8+T細胞則反之低浸潤,暗示腫瘤代謝物可能對eTreg細胞發(fā)揮功能起到特異的重要作用。鑒于乳酸是腫瘤糖酵解的終末產物,作者發(fā)現乳酸轉運蛋白MCT1(Slc16a1)在PD-1+eTreg特異富集,而在CD8+T細胞中無此趨勢。ChIP-seq表明,Treg細胞的特異轉錄因子FOXP3可直接與MCT1的DNA結合。這些結果均表明,乳酸可能對Treg細胞的功能及表型產生重要作用。

  因此,研究者探索了eTreg細胞的乳酸代謝和PD-1表達的關聯。乳酸梯度刺激表明,eTreg細胞的 PD-1 表達隨著乳酸濃度的增加而顯著升高,而CD8+T細胞卻呈相反趨勢。從機制上來說,作者認為Treg 細胞通過 MCT1 從微環(huán)境中攝取乳酸時,乳酸可能在Treg細胞中被代謝為磷酸烯醇丙酮酸(phosphoenol pyruvate, PEP),而磷酸烯醇丙酮酸正是T細胞的免疫代謝檢查點。因此,研究者探索了乳酸濃度與磷酸烯醇丙酮酸的相關性,并發(fā)現乳酸可促eTreg磷酸烯醇丙酮酸增加,而在CD8+T細胞中無該趨勢。作者進一步利用MCT1抑制劑以探索其與T細胞表型的關系,發(fā)現在高乳酸條件下eTreg 細胞的 PD-1 表達以濃度依賴性方式呈顯著降低,且MCT1抑制劑可減少eTreg增殖、增強eTreg凋亡。這些結果表明,eTreg 細胞在高乳酸濃度下更具抑制性。在MCT1缺陷鼠中(Slc16a1 +/-小鼠),Treg細胞的PD-1表達顯著降低。這些結果表明,高乳酸環(huán)境可使eTreg細胞利用MCT1攝取乳酸以上調PD-1,從而影響eTreg細胞的功能和表型。

  最后,作者圍繞“腫瘤和Treg細胞的交叉互作”這一科學問題進行了系統(tǒng)探索。首先,作者發(fā)現過表達MYC可在體外和體內產生更高水平的乳酸,并增加Treg細胞的PD-1表達;而敲低糖代謝關鍵酶LDHA的MYC過表達細胞可顯著減少乳酸的產生并逆轉Treg抑制表型,且這些結果在MC-38腸癌模型、B16黑色素瘤模型及肝轉移模型中較為一致。進一步在體內抑制MCT1可降低微環(huán)境內Treg細胞的比例、抑制Treg細胞的PD-1表達,并增強了抗PD-1單抗的療效。重要的是,MYC和糖代謝關鍵酶LDHA可在獨立臨床隊列中預測胃癌、非小細胞肺癌、黑色素瘤患者的免疫治療療效,與患者的臨床結局緊密相關。

  綜上,這項工作發(fā)現高度糖酵解的腫瘤可釋放過量的乳酸,從而促Treg細胞通過MCT1攝取乳酸以增強PD-1表達,并重塑Treg細胞的功能及表型,而這可能是導致αPD-1免疫治療產生耐藥的原因之一。這項研究為設計新型免疫治療策略提供了新的線索:靶向Treg細胞特異的免疫代謝檢查點可能作為潛在的治療策略。

Treg細胞乳酸代謝:腫瘤免疫治療新策略

  該研究主要發(fā)現:高度糖酵解的腫瘤可釋放過量的乳酸,從而促Treg細胞通過MCT1攝取乳酸以增強PD-1表達,并重塑Treg細胞的功能及表型

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