2022年4月14日，MD安德森癌癥中心余棣華教授團(tuán)隊(duì)在Cancer Discovery期刊發(fā)表了題為：Vitamin E Enhances Cancer Immunotherapy by Reinvigorating Dendritic Cells via Targeting Checkpoint SHP1的研究論文。 研究團(tuán)隊(duì)將臨床記錄的回顧性分析與實(shí)驗(yàn)室研究結(jié)合，發(fā)現(xiàn)維生素E直接結(jié)合并阻斷樹(shù)突狀細(xì)胞中的免疫檢查點(diǎn)蛋白SHP1，從而激活樹(shù)突狀細(xì)胞活性，增強(qiáng)抗原呈遞并啟動(dòng) T 細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。 該研究提出了改善癌癥免疫治療的新方法，包括與維生素E的聯(lián)合治療，或直接靶向抑制樹(shù)突狀細(xì)胞的SHP1。

　　該研究的通訊作者、MD安德森癌癥中心終身教授余棣華教授表示，這項(xiàng)研究拓寬了我們對(duì)可能影響免疫療法反應(yīng)的因素的理解。這項(xiàng)研究證明了維生素E通過(guò)抑制 SHP1 重新激活樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞，提示了我們維生素E處理或 SHP1 沉默的樹(shù)突狀細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡可以用來(lái)開(kāi)發(fā)未來(lái)的癌癥免疫療法。

　　免疫檢查點(diǎn)抑制劑是近年來(lái)發(fā)展起來(lái)的一種癌癥免疫療法，被認(rèn)為是改變了癌癥治療格局的重大突破。MD安德森癌癥中心的James Allison也因?yàn)樵诿庖邫z查點(diǎn)療法領(lǐng)域的貢獻(xiàn)而獲得了2018年的諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)。 免疫檢查點(diǎn)抑制劑可謂許多癌癥患者提供持久的治療反應(yīng)，但并非所有癌癥患者都能受益，因此，有必要了解患者產(chǎn)生不同反應(yīng)背后的原因，從而改善更多患者的預(yù)后。

　　膳食補(bǔ)充劑被認(rèn)為可以增強(qiáng)免疫力，但人們對(duì)膳食補(bǔ)充劑對(duì)免疫治療活性的影響知之甚少。為了探索這種聯(lián)系，余棣華團(tuán)隊(duì)對(duì)在MD安德森癌癥中心接受免疫療法治療的癌癥患者的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行了回顧性分析。研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，相比那些不服用維生素E或多種維生素的 的接受PD-1/PD-L1免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的黑色素瘤患者，接受 PD-1/PD-L1 免疫檢查點(diǎn)抑制劑治療的同時(shí)服用維生素E的黑色素瘤患者的生存率更高。

　　這一發(fā)現(xiàn)在乳腺癌、結(jié)腸癌和腎癌患者的獨(dú)立混合隊(duì)列中得到了驗(yàn)證。然而，在接受化療的同時(shí)服用維生素E卻沒(méi)有獲得相同的益處，這說(shuō)明，維生素E的這種效果與化療無(wú)關(guān)。 接下來(lái)，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，維生素E增強(qiáng)了乳腺癌和黑色素瘤小鼠模型對(duì)免疫檢查點(diǎn)抑制劑的反應(yīng)。但具有低水平腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突狀細(xì)胞的小鼠沒(méi)有從維生素E中獲益，這說(shuō)明維生素E的效果取決于腫瘤浸潤(rùn)樹(shù)突狀細(xì)胞。

　　破譯維生素E對(duì)樹(shù)突狀細(xì)胞的影響:樹(shù)突狀細(xì)胞是一類特殊的免疫細(xì)胞，負(fù)責(zé)將將抗原呈遞給 T 細(xì)胞，即發(fā)揮抗原呈遞作用，這是抗腫瘤免疫反應(yīng)的重要步驟。然而，由于腫瘤微環(huán)境中的抑制信號(hào)，腫瘤相關(guān)樹(shù)突狀細(xì)胞可能會(huì)變得功能失調(diào)，無(wú)法發(fā)揮抗原呈遞作用。

　　研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)，維生素E治療會(huì)導(dǎo)致樹(shù)突狀細(xì)胞上的幾種激活標(biāo)志物上調(diào)。此外，與對(duì)照相比，用維生素E治療的腫瘤的樹(shù)突狀細(xì)胞促進(jìn)了更多的 T 細(xì)胞增殖，這表明維生素E增強(qiáng)了抗腫瘤免疫反應(yīng)。 通過(guò)分子和結(jié)構(gòu)研究，研究團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)維生素E能夠進(jìn)入樹(shù)突細(xì)胞并與其 SHP1 蛋白結(jié)合，SHP1 是調(diào)節(jié)樹(shù)突細(xì)胞活性的免疫檢查點(diǎn)蛋白，阻斷 SHP1 活性能夠增強(qiáng)樹(shù)突細(xì)胞啟動(dòng) T 細(xì)胞的功能。

　　進(jìn)一步研究顯示，抑制 SHP1 基因，能夠模擬維生素E治療的結(jié)果，增加抗原呈遞、刺激 T 細(xì)胞抗腫瘤免疫反應(yīng)。同樣，抑制 SHP1 可增強(qiáng)樹(shù)突細(xì)胞釋放的細(xì)胞外囊泡中的抗原呈遞，這是樹(shù)突狀細(xì)胞和 T 細(xì)胞之間的一種重要通訊模式。由于維生素E似乎可以改善樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞，研究團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步研究了維生素E是否可以增強(qiáng)已知釋放腫瘤抗原和招募樹(shù)突狀細(xì)胞浸潤(rùn)的療法的反應(yīng)。

　　實(shí)驗(yàn)結(jié)果表明，維生素E治療可以增強(qiáng)癌癥疫苗和免疫原性化療聯(lián)合檢查點(diǎn)抑制劑的效果，包括對(duì)免疫治療耐藥的胰腺癌的治療。

　　該論文的第一者袁祥良博士表示表示，SHP1 是有效激活樹(shù)突狀細(xì)胞以開(kāi)發(fā)有效免疫療法的有吸引力的靶點(diǎn)。這項(xiàng)研究對(duì)維生素E和 SHP1 之間的相互作用提供了重要見(jiàn)解，這將指導(dǎo)我們開(kāi)發(fā)更具體的 SHP1 抑制劑，通過(guò)抑制 SHP1 重新激活樹(shù)突狀細(xì)胞的抗原呈遞可能是增強(qiáng)抗腫瘤免疫的有效策略。

　　據(jù)悉，研究團(tuán)隊(duì)目前正在與 MD安德森癌癥中心的臨床醫(yī)生合作，以評(píng)估維生素E與免疫檢查點(diǎn)抑制劑及其他免疫療法聯(lián)合的效果。此外，研究團(tuán)隊(duì)還在探索開(kāi)發(fā) SHP1 抑制劑，以及沉默 SHP1 的樹(shù)突狀細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞來(lái)源的細(xì)胞外囊泡作為未來(lái)新的治療選擇的機(jī)會(huì)。

　　論文鏈接： https://doi.org/10.1158/2159-8290.CD-21-0900

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