近十年來，腫瘤免疫治療成為學(xué)術(shù)界與業(yè)界的一大研究重點(diǎn)。隨著腫瘤免疫研究上的突破，許多腫瘤病人的生存率也得到了顯著的改善。然而，仍然有許多癌種免疫治療對其幾乎不起作用，比如胰腺癌，其中重要的一個原因是因?yàn)槟[瘤里復(fù)雜的微環(huán)境。傳統(tǒng)的腫瘤微環(huán)境包含各種類型的基質(zhì)細(xì)胞，例如腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞，內(nèi)皮細(xì)胞，各種髓系及淋巴系免疫細(xì)胞等。這些基質(zhì)細(xì)胞組成了腫瘤的重要組分而且成為促進(jìn)腫瘤生長以及躲避免疫系統(tǒng)的主要幫手。在胰腺癌里，基質(zhì)細(xì)胞占據(jù)了所有細(xì)胞的絕大部分，其數(shù)量甚至超過腫瘤細(xì)胞本身。其中，最主要的基質(zhì)細(xì)胞就是腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(cancer-associated fibroblast,CAF)，這導(dǎo)致了胰腺癌其中一個特點(diǎn)就是高度纖維化，這種纖維化特征使得胰腺癌高度耐藥以及能規(guī)避免疫細(xì)胞的攻擊。

　　長期以來，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞被認(rèn)為是成分及細(xì)胞來源相對統(tǒng)一的一種細(xì)胞。但在2017年，冷泉港實(shí)驗(yàn)室的David Tuveson團(tuán)隊報道了利用他們建立的體外腫瘤類器官模型，腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞能被分別誘導(dǎo)成兩種主要類型：成肌纖維細(xì)胞(myCAF)以及炎性纖維細(xì)胞(iCAF)。這個研究促使了大家對腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞異質(zhì)性的探討。在2019年，德州西南醫(yī)學(xué)中心的Rolf Brekken團(tuán)隊以及David Tuveson團(tuán)隊分別搶先運(yùn)用單細(xì)胞測序技術(shù)背靠背地鑒定了胰腺癌里腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的各種亞型。有趣的是，除了之前報道的成肌纖維細(xì)胞以及炎性纖維細(xì)胞，兩個課題組還一致報道了第三種腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞亞型。該亞型的一個重要特點(diǎn)是高表達(dá)了一系列第二類主要組織相容性復(fù)合體基因，提示這種亞型有抗原提呈功能而且很可能直接參與T細(xì)胞調(diào)節(jié)。因此，該亞型也被命名為抗原提呈腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞(antigen-presenting CAF,apCAF)。然而，這種細(xì)胞的具體功能和來源仍是個謎。

　　2022年5月5日，德州西南醫(yī)學(xué)中心的黃活聰博士和Rolf A. Brekken在Cancer Cell雜志發(fā)表了題為Mesothelial cell-derived antigen-presenting cancer-associated fibroblasts induce expansion of regulatory T cells in pancreatic cancer的研究文章，報道了抗原提呈腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞來源于間皮細(xì)胞而且具有誘導(dǎo)CD4 T細(xì)胞成調(diào)節(jié)性T細(xì)胞 (Treg) 的功能。

　　此研究首先重新分析了2019年的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)抗原提呈腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞除了表達(dá)第二類主要組織相容性復(fù)合體(MHC Class II)基因外還特異性地表達(dá)了一系列間皮細(xì)胞(mesothelial cell)特有的基因。有趣的是，他們發(fā)現(xiàn)在正常胰腺進(jìn)展到腫瘤的過程中，該細(xì)胞群逐漸下調(diào)間皮基因同時上調(diào)了成纖維細(xì)胞相關(guān)基因，提示著間皮細(xì)胞向成纖維細(xì)胞轉(zhuǎn)化。在胚胎發(fā)育階段，在臟器發(fā)育的體腔內(nèi)覆蓋著一層由間皮細(xì)胞組成的膜，這時候的間皮細(xì)胞具有定向分化成多種基質(zhì)細(xì)胞的干性，并作為胚胎臟器里部分基質(zhì)細(xì)胞的主要來源。在胚胎發(fā)育成成體后，未分化的成熟間皮細(xì)胞形成了覆蓋各種臟器的間皮組織。傳統(tǒng)認(rèn)為間皮只是一層沒有重要功能的膜樣結(jié)構(gòu)組織，主要起到防止器官間摩擦黏連的作用。該研究組的數(shù)據(jù)表明間皮細(xì)胞可能是抗原提呈腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的主要細(xì)胞來源。研究團(tuán)隊整合了來自不同研究組的單細(xì)胞測序數(shù)據(jù)，并進(jìn)行了擬時細(xì)胞軌跡分析(pseudotime analysis)，進(jìn)一步確定了這假設(shè)。為了從體內(nèi)驗(yàn)證這一現(xiàn)象，研究組構(gòu)建了包括轉(zhuǎn)基因老鼠模型在內(nèi)的多個體內(nèi)細(xì)胞譜系示蹤(lineage tracing)動物模型。其結(jié)果都證實(shí)了在胰腺癌形成的過程中，間皮細(xì)胞能分化成抗原提呈腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞。

　　第二類主要組織相容性復(fù)合體基因的表達(dá)提示抗原提呈腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞能直接跟CD4 T細(xì)胞作用，然而，研究組發(fā)現(xiàn)這種成纖維細(xì)胞也同時缺失了各種讓CD4 T細(xì)胞完全激活的共刺激分子。于是，他們建立了腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞與OT II-CD4 T細(xì)胞體外共同培養(yǎng)模型，發(fā)現(xiàn)抗原提呈腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞能有效地把CD4 T細(xì)胞誘導(dǎo)成有CD8 T細(xì)胞抑制功能的調(diào)節(jié)性T細(xì)胞，而且此現(xiàn)象具有抗原依賴性。通過motif富集分析，研究組發(fā)現(xiàn)間皮細(xì)胞轉(zhuǎn)化成成纖維細(xì)胞主要由白介素-1(IL-1)與轉(zhuǎn)化生長因子β(TGFβ)兩個信號介導(dǎo)。此外，研究組進(jìn)一步發(fā)現(xiàn)用針對間皮素的單克隆抗體能有效地抑制抗原提呈腫瘤相關(guān)成纖維細(xì)胞的形成。接受了該抗體治療的小鼠體內(nèi)胰腺腫瘤大小及調(diào)節(jié)性T細(xì)胞/CD8 T細(xì)胞的比例顯著地減小。

　　該研究首次揭示了間皮細(xì)胞在腫瘤里的重要功能，為腫瘤微環(huán)境的研究以及腫瘤免疫治療開創(chuàng)了全新的方向。

　　黃活聰博士是本文的第一作者以及主要通訊作者，目前為德州西南醫(yī)學(xué)中心外科系助理教授(upcoming)，Nancy B. and Jake L. Hamon腫瘤治療研究中心首席研究員 (PI)，Rolf Brekken教授為本文共同通訊作者。加州大學(xué)圣迭戈分校的王兆寧博士，哈佛大學(xué)Dana-Farber癌癥研究所的張雨晴博士以及Genentech的Shannon Turley團(tuán)隊對本研究作出重要貢獻(xiàn)。該課題獲得了美國國立衛(wèi)生研究院K99/R00獎的資助，黃活聰博士將繼續(xù)帶領(lǐng)獨(dú)立課題組進(jìn)一步對間皮細(xì)胞與免疫細(xì)胞、間皮細(xì)胞與腫瘤細(xì)胞間相互作用進(jìn)行深入研究。同時，實(shí)驗(yàn)室將會對全新靶向間皮系統(tǒng)的治療方法進(jìn)行開發(fā)。

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　　https://doi.org/10.1016/j.ccell.2022.04.011

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