通過進(jìn)行全基因組測(cè)序WGS可以得到腫瘤患者基因組數(shù)據(jù)，揭示患者腫瘤樣本中的突變特征、DNA損傷等信息，為分析其致瘤作用提供全方位分析視角。近年來，國際腫瘤協(xié)會(huì)和基因組聯(lián)盟(ICGC)以及Hartwig 醫(yī)學(xué)基金會(huì)(HMF)他們都在促進(jìn)腫瘤基因組學(xué)的發(fā)展做出了巨大努力。在世界范圍內(nèi)，腫瘤一直是對(duì)人類造成重大威脅的疾病。到2020年，全球腫瘤新增患者1930萬，1000萬死亡病例?；蚪M自受孕以來就在不斷地發(fā)生突變。WGS除卻能夠揭示致病驅(qū)動(dòng)突變之外，還可以探索在腫瘤發(fā)生過程中突變的特征模式。雖然驅(qū)動(dòng)突變是治療干預(yù)的重要目標(biāo)，但是突變特征可以提供歷史暴露的線索以及潛在的可靶向的缺陷途徑。

　　作為英格蘭基因組學(xué)(Genomics England GEL)100000 基因組計(jì)劃(100kGP)的一部分， 作者首先收集了從英格蘭13 個(gè)英國國家衛(wèi)生服務(wù)中心(NHS)招募的腫瘤患者隊(duì)列的 15838 組樣本的全基因組測(cè)序數(shù)據(jù)。所有15838對(duì)正常-腫瘤樣本均通過100kGP生物信息學(xué)體細(xì)胞變異分析系統(tǒng)進(jìn)行數(shù)據(jù)采集。樣本限制于來自快速冷凍材料，包括19種腫瘤類型：皮膚、肺、胃、結(jié)直腸、膀胱、肝臟、子宮、卵巢、膽道、腎臟、胰腺、乳腺、前列腺、骨骼、CNS(中樞神經(jīng)系統(tǒng))、淋巴、口咽、神經(jīng)內(nèi)分泌和骨髓。

　　利用這個(gè)異常龐大的隊(duì)列數(shù)據(jù)，作者開發(fā)出了一套用于區(qū)分常見突變與罕見、低頻誘變。利用這一方法，作者在每個(gè)器官中鑒定出了單堿基取代SBS和雙堿基取代DBS。并且作者用兩個(gè)公開隊(duì)列數(shù)據(jù)進(jìn)行分析驗(yàn)證：國際腫瘤基因組的3001例原發(fā)性腫瘤;來自Hartwig醫(yī)學(xué)基金會(huì)的3417例轉(zhuǎn)移性腫瘤隊(duì)列。作者通過比較組織特異性特征，并進(jìn)行聚類分析。作者將可能由相似過程引起的不同組織的突變特征聯(lián)合起來，總結(jié)了一組參考突變特征。作者還收集了有助于疾病機(jī)制闡明和病因發(fā)現(xiàn)的相關(guān)突變，并結(jié)合臨床和治療史，來探索潛在的病因。

　　作者在每個(gè)器官中發(fā)現(xiàn)了5-10個(gè)常見的SBS特征。這些常見的突變特征數(shù)量與隊(duì)列大小無關(guān)。相比之下，稀有突變特征數(shù)量則與樣本大小有關(guān)。相同的生物學(xué)過程在不同的組織中會(huì)產(chǎn)生不同的特征，這表明突變特征是組織特異性的。器官之間分析，作者對(duì)組織特異性特征聚類后鑒定出了包括82個(gè)SBS和27個(gè)DBS的一組參考突變特征。與已知突變對(duì)比，這一組其中包含了40個(gè)SBS和18個(gè)DBS為報(bào)道過的突變。由于突變特征變得較為復(fù)雜，作者開發(fā)了一種算法，成為Signature Fit Multi-Step(FitMS)，利用該算法在進(jìn)行新樣本檢測(cè)時(shí)，既可以檢測(cè)到常見器官特異性突變，也可以確定其是否存在額外的稀有突變。

　　本研究為迄今為止最大的全基因組測(cè)序樣本對(duì)列，并在概念和方法學(xué)上都取得進(jìn)步，從而擴(kuò)大延伸了研究深度和范圍。作者報(bào)道了許多以前未發(fā)現(xiàn)的罕見突變。并提出在未來分析中如何有效的使用突變特征。

　　專家指出腫瘤突變特征分析有助于為患者分層提供診斷工具：首先分析常見器官特異性突變特征，再用稀有突變特征完善分析。這樣有助于確定轉(zhuǎn)移腫瘤的來源。而有報(bào)道發(fā)現(xiàn)治療藥物的敏感性與特變特征你的關(guān)聯(lián)比與驅(qū)動(dòng)相關(guān)基因突變的關(guān)聯(lián)更強(qiáng)。使用該種新型分析工具有助于更為準(zhǔn)確的預(yù)測(cè)藥物治療敏感性

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　　https://doi.org/10.1126/science.abl9283

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