靶向BRAF和MEK的治療已經(jīng)改善了黑色素瘤和其他腫瘤的治療。但是治療耐藥性依然很普遍，亟待創(chuàng)新的治療策略。目前有多項(xiàng)研究表明男性與黑色素瘤患者的預(yù)后不良相關(guān)，其中也包括接受BRAF靶向治療的III期和IV期患者。然而其中機(jī)制尚不清楚。在經(jīng)典的激素反應(yīng)性腫瘤例如前列腺癌中，雄激素受體信號(hào)與MAPK以及其他信號(hào)途徑之間的相互作用是眾所周知的。但是這些在黑色素瘤和其他癌癥中研究較少。

　　2022年6月15日，來(lái)自德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心的團(tuán)隊(duì)在上發(fā)表題為Androgen receptor blockade promotes response to BRAF/MEK-targeted therapy的文章，揭示了在BRAF/MEK靶向治療中雄激素受體表達(dá)在男性患者中明顯升高，并且與治療抵抗相關(guān)。作者首先研究了一組接受8-12周新輔助BRAF/MEK靶向治療的局部轉(zhuǎn)移性黑色素瘤患者。分析發(fā)現(xiàn)，與女性患者相比，男性對(duì)治療的反應(yīng)性明顯較低(分別為66%和14%)。而且新輔助BRAF/MEK靶向治療后的無(wú)復(fù)發(fā)生存期在女性患者中明顯高于男性患者。在女性患者中，患者是否絕經(jīng)與治療是否有反應(yīng)性無(wú)關(guān)。這表明雌激素這一治療中沒有主要作用。作者接下來(lái)檢測(cè)了在接受BRAF/MEK靶向治療前后腫瘤中雄激素受體的表達(dá)。作者發(fā)現(xiàn)女性患者中雄激素受體表達(dá)沒有明顯變化。但是在治療前的患者中，雄激素的表達(dá)水平在有反應(yīng)性和無(wú)反應(yīng)性的患者中沒有顯著差異。這表明雄激素的基線水平不能預(yù)測(cè)治療耐藥性。

　　接下來(lái)作者運(yùn)用動(dòng)物模型來(lái)驗(yàn)證這些發(fā)現(xiàn)。作者首先在免疫功能健全的小鼠中驗(yàn)證確實(shí)存在這一表型，并且這一表型背后的機(jī)制與BRAF/MEK靶向治療相關(guān)。接下來(lái)利用免疫功能較低的小鼠CD-1裸鼠也驗(yàn)證了這一現(xiàn)象。這表明這一現(xiàn)象不是由免疫系統(tǒng)介導(dǎo)的。作者用CRISPR制作了雄激素受體敲除黑色素瘤細(xì)胞系，植入雌雄小鼠體內(nèi)，并用BRAF/MEK靶向治療。與對(duì)照組相比，雌雄小鼠的腫瘤控制都有效且相當(dāng)。這表明雄激素受體的表達(dá)有助于對(duì)BRAF/MEK靶向治療抵抗。值得注意的是雄激素受體的基線和治療時(shí)的表達(dá)水平，雄性小鼠明顯高于雌性小鼠，這可能與雄性小鼠中較高水平的睪酮有關(guān)。但是血漿睪酮沒有明顯變化。這表明腫瘤細(xì)胞中的雄激素受體驅(qū)動(dòng)了BRAF/MEK靶向治療的反應(yīng)差異。并且雄激素受體高表達(dá)可以促進(jìn)黑色素瘤細(xì)胞的增殖。如果對(duì)小鼠進(jìn)行去勢(shì)的話，可以顯著提高它們對(duì)BRAF/MEK靶向治療的反應(yīng)。但這種益處在進(jìn)行睪酮給藥后消失了。

　　本研究獲得的數(shù)據(jù)對(duì)于臨床治療具有重要意義。本文表明在BRAF/MEK靶向治療抵抗與雄激素受體表達(dá)增加有關(guān)。未來(lái)需要進(jìn)一步探索背后的機(jī)制以更有針對(duì)性的調(diào)節(jié)雄激素受體信號(hào)。

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　　https://doi.org/10.1038/s41586-022-04833-8

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