糖尿病的代謝功能障礙會損害體內(nèi)多個(gè)器官系統(tǒng)，包括肝臟、腎臟和外周神經(jīng)系統(tǒng)，究其原因，除了大家熟知的胰島素抵抗外，異常的非必需氨基酸代謝也會影響糖尿病的發(fā)展。非必需氨基酸絲氨酸和甘氨酸緊密合作，調(diào)控組織中的葡萄糖和脂質(zhì)穩(wěn)態(tài)，二者在代謝綜合征患者中降低，此外，二者也是周圍神經(jīng)疾病的標(biāo)志物。但這其中的機(jī)制驅(qū)動因素和下游后果仍不清楚。
2023年1月25日，來自美國索爾克生物研究所和加利福尼亞大學(xué)圣地亞哥分校的Christian M. Metallo研究小組在Nature雜志上發(fā)表題為Insulin-regulated serine and lipid metabolism drive peripheral neuropathy的研究論文，這篇文章發(fā)現(xiàn)糖尿病小鼠缺乏非必需氨基酸絲氨酸和甘氨酸，絲氨酸甘氨酸限制飲食以及高脂飲食能夠模擬小鼠這些代謝變化，顯著加速小纖維神經(jīng)病變。通過膳食補(bǔ)充絲氨酸能夠緩解血脂異常及周圍神經(jīng)病變。這項(xiàng)研究表明絲氨酸缺乏和血脂異常是周圍神經(jīng)病變的新危險(xiǎn)因素，對于基于絲氨酸的糖尿病相關(guān)周圍神經(jīng)病變具有治療潛力。
為了探討肥胖和糖尿病如何影響絲氨酸、甘氨酸和一碳代謝，作者比較了野生型小鼠和肥胖-胰島素抵抗-高血糖的BKS db/db小鼠絲氨酸、甘氨酸、以及蛋氨酸(連接一碳代謝與絲氨酸)水平。與野生型小鼠相比，BKS db/db小鼠的肝臟和腎臟、脂肪和血漿中絲氨酸和甘氨酸水平顯著降低。為了探尋機(jī)制，作者檢測了禁食6小時(shí)后一碳代謝相關(guān)基因的表達(dá)，發(fā)現(xiàn)在BKS db/db小鼠中，絲氨酸從頭合成受到限制，并且無論是胰島素抵抗還是胰島素缺乏，都會存在絲氨酸的減少。
作者將小鼠分為4組：低脂飲食組(LFD)、低脂+絲氨酸甘氨酸限制飲食組(-SG LFD)、高脂飲食組(HFD)、高脂+絲氨酸甘氨酸限制飲食組(-SG HFD)。高脂飲食導(dǎo)致的體重增加因飲食中絲氨酸和甘氨酸的限制而減小，而食物、熱量和水的攝入、熱量吸收和體力活動均未受影響，絲氨酸限制飲食顯著減少了脂肪質(zhì)量。盡管−SG HFD給小鼠減了肥，但絲氨酸和甘氨酸限制以及隨后的脂肪減少并不能防止HFD誘導(dǎo)的葡萄糖不耐受和胰島素抵抗。總而言之，絲氨酸限制會驅(qū)動脂肪酸代謝，與胰島素信號無關(guān)。
臨床研究表明絲氨酸在周圍神經(jīng)病變的調(diào)節(jié)中發(fā)揮至關(guān)重要的作用，作者的實(shí)驗(yàn)也同時(shí)發(fā)現(xiàn)BKS db/db小鼠出現(xiàn)了明顯的痛覺減退以及運(yùn)動神經(jīng)傳導(dǎo)速度降低等問題，提示絲氨酸穩(wěn)態(tài)異常與糖尿病周圍神經(jīng)病變可能有著千絲萬縷的聯(lián)系。為了確定長期慢性絲氨酸缺乏是否引起周圍神經(jīng)病變，作者給小鼠飼喂了無絲氨酸和甘氨酸的食物，小鼠疼痛減輕。
當(dāng)絲氨酸缺乏時(shí)，絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶會結(jié)合其他氨基酸，其酶活的降低會顯著降低絲氨酸相關(guān)的周圍神經(jīng)病變發(fā)生。絲氨酸限制飲食或者高脂飲食都會加速神經(jīng)病變。Myriocin是一種特異性的絲氨酸棕櫚酰轉(zhuǎn)移酶抑制劑，作者用Myriocin飼喂小鼠后，表皮和角膜中的小纖維神經(jīng)周圍的熱痛覺減輕，鞘脂以及甘油三酯和二酰甘油酯的水平顯著降低，提示脂質(zhì)微環(huán)境可能影響感覺功能。
接下來作者給BSK-db/db小鼠進(jìn)行了富含絲氨酸飲食的飼喂，發(fā)現(xiàn)小鼠血漿和肝臟絲氨酸水平升高，但甘氨酸水平?jīng)]有升高，熱痛覺和觸覺痛覺減退都減少了，肝臟和爪皮的1-脫氧鞘脂也顯著減少。說明補(bǔ)充絲氨酸能夠減緩糖尿病周圍神經(jīng)病變。此外，這篇論文還遺留了幾個(gè)尚未解決的關(guān)鍵問題：為什么絲氨酸和甘氨酸缺乏會抑制肝臟脂肪酸合成和基因表達(dá)?不同的鞘脂種類和/或定位如何影響周圍神經(jīng)病變?
綜上所述，慢性絲氨酸缺乏會直接或間接地誘導(dǎo)脂穩(wěn)態(tài)失衡，脂代謝異常與絲氨酸缺乏存在協(xié)同作用，導(dǎo)致糖尿病周圍神經(jīng)病變的產(chǎn)生，補(bǔ)充絲氨酸能夠調(diào)節(jié)脂代謝異常，減輕肥胖/糖尿病小鼠的熱痛覺和觸覺痛覺減退。基于絲氨酸的調(diào)節(jié)劑有望對糖尿病相關(guān)的周圍神經(jīng)病變帶來治療的希望。
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https://doi.org/10.1038/s41586-022-05637-6
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