程序性細(xì)胞死亡對(duì)于多細(xì)胞生物的生命維持與細(xì)胞的增殖、分化同樣重要。目前，已經(jīng)有十多種程序性細(xì)胞死亡方式被發(fā)現(xiàn)和界定。這些都將為癌癥治療提供可能的新策略。近日，又有一種全新的細(xì)胞死亡機(jī)制被發(fā)現(xiàn)，因其與二硫化物異常積累有關(guān)，被命名為Disulfidptosis。
對(duì)于多細(xì)胞生物，其依賴于體內(nèi)的每一個(gè)細(xì)胞而生存，細(xì)胞的新生、分化和死亡伴隨著其一生的每時(shí)每刻。細(xì)胞死亡作為新陳代謝的環(huán)節(jié)之一，與細(xì)胞增殖、分化一樣，對(duì)于生物生命的維持具有重要意義。在人體中，每天都有上百億細(xì)胞死亡，若沒(méi)有如此大規(guī)模的細(xì)胞死亡，則將如Gerry Melino(英國(guó)萊斯特大學(xué)細(xì)胞凋亡和癌癥實(shí)驗(yàn)室負(fù)責(zé)人)所估計(jì)的那樣，一個(gè)80歲的人將擁有16公里長(zhǎng)的腸道和兩噸重的骨髓和淋巴結(jié)。
除了因意外傷害導(dǎo)致的細(xì)胞死亡，很大一部分細(xì)胞在走向終點(diǎn)的時(shí)候，采用的是一種主動(dòng)的“自殺行為”。由于在過(guò)程中涉及細(xì)胞內(nèi)特定基因調(diào)控分子程序，這類“自殺行為”也稱之為程序性細(xì)胞死亡(Programmed Cell Death，PCD)。PCD可以解釋很多現(xiàn)象，如癌癥和多囊腎就是一些細(xì)胞無(wú)法正常死亡造成的。沒(méi)有PCD，人的手指與腳趾也無(wú)法形成正確的結(jié)構(gòu)，而是會(huì)像鴨子的蹼一樣彼此相連。
隨著人們對(duì)細(xì)胞死亡的了解與日俱增，最初用于描述細(xì)胞死亡的詞匯不足以對(duì)應(yīng)已經(jīng)明確具有不同機(jī)制的種種死亡方式，為了解決這一問(wèn)題，細(xì)胞死亡命名委員會(huì)(Nomenclature Committee on Cell Death，NCCD)由此成立。2018年，NCCD以分子為導(dǎo)向的方式更新了最新版的細(xì)胞死亡分類系統(tǒng)，認(rèn)定了細(xì)胞凋亡(apoptosis)、壞死性凋亡(necroptosis)、細(xì)胞焦亡(pyroptosis)、鐵死亡(ferroptosis)、自噬依賴性細(xì)胞死亡(autophagy-dependent cell death)等十多種術(shù)語(yǔ)。然而在同年，又有兩種新的細(xì)胞死亡方式被發(fā)現(xiàn)。
外界環(huán)境的輻射、污染，細(xì)胞內(nèi)的分子水平失衡都會(huì)導(dǎo)致DNA的損傷。PCD可以幫助我們清理掉那些DNA損傷嚴(yán)重程度超過(guò)DNA損傷反應(yīng)(DNA damage response，DDR)系統(tǒng)修復(fù)能力的細(xì)胞。而一旦DDR系統(tǒng)和PCD系統(tǒng)都失效，則含有受損DNA的細(xì)胞會(huì)在體內(nèi)不斷有絲分裂，極可能在最終演變成癌癥。
但另一方面，若腫瘤細(xì)胞可以程序性死亡，其速度將比增殖快20倍，因此，誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的PCD系統(tǒng)恢復(fù)，也就成為了治療癌癥的一種策略。比如近些年來(lái)研究熱度較高的鐵死亡，就在某些情況下能夠抑制腫瘤的生長(zhǎng)。
近日，德克薩斯大學(xué)MD安德森癌癥中心甘波誼教授和陳俊杰教授團(tuán)隊(duì)又發(fā)現(xiàn)了一種新的細(xì)胞死亡機(jī)制——Disulfidptosis(雙硫死亡)，將為新的癌癥治療策略提供思路。該發(fā)現(xiàn)以“Actin cytoskeleton vulnerability to disulfide stress mediates disulfidptosis”為題，發(fā)表于Nature Cell Biology。
該機(jī)制與一種名為SLC7A11(Solute Carrier Family 7 Member 11)的蛋白有關(guān)。這種蛋白是溶質(zhì)載體超家族的一員，與其他成員一樣，是膜轉(zhuǎn)運(yùn)蛋白，可以促進(jìn)各種營(yíng)養(yǎng)物質(zhì)和代謝產(chǎn)物的跨膜運(yùn)輸。而SLC7A11的功能即是將細(xì)胞外的胱氨酸(cystine)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞內(nèi)，同時(shí)將谷氨酸(glutamate)從胞內(nèi)轉(zhuǎn)運(yùn)到胞外。與健康的細(xì)胞不同，癌細(xì)胞極其依賴胱氨酸的輸入。許多癌癥，如如肺癌和腎癌，都會(huì)出現(xiàn)SLC7A11的過(guò)度表達(dá)。
進(jìn)入胞內(nèi)的每個(gè)胱氨酸則會(huì)以消耗NADPH分子的方式，還原為兩個(gè)半胱氨酸(cysteine)，后者則可用于合成谷胱甘肽(Glutathione，GSH)。谷胱甘肽是人體內(nèi)重要的抗氧化劑，具有抗氧化作用、整合解毒作用，如果你關(guān)心美白護(hù)膚產(chǎn)品，也許會(huì)在某些廣告宣傳中聽(tīng)到這個(gè)成分。
2020年，甘波誼教授團(tuán)隊(duì)及其合作者就已經(jīng)發(fā)現(xiàn)，葡萄糖饑餓條件下，在過(guò)度表達(dá)SLC7A11的細(xì)胞內(nèi)，NADPH分子的庫(kù)存變得“入不敷出”，這就使得胱氨酸無(wú)法還原成為半胱氨酸的。就這樣，胱氨酸及其他二硫化物在細(xì)胞內(nèi)異常積累，最終導(dǎo)致二硫化物應(yīng)激(disulfide stress)和細(xì)胞快速死亡。
那么，二硫化物的異常積累又是如何導(dǎo)致細(xì)胞死亡的呢?研究人員首先通過(guò)排除法，證明葡萄糖饑餓誘導(dǎo)的SLC7A11高表達(dá)癌細(xì)胞死亡不屬于任何已知的細(xì)胞死亡類型，比如該細(xì)胞死亡不能被鐵死亡抑制劑等已知的細(xì)胞死亡抑制劑所影響，但能被防止二硫化物應(yīng)激的多種還原劑所抑制。
研究人員進(jìn)一步假設(shè)，偏離了正常水平的二硫化物會(huì)誘使某些蛋白上半胱氨酸殘基的巰基形成分子間和/或分子內(nèi)二硫鍵，進(jìn)而破壞蛋白質(zhì)的功能和活性，損害細(xì)胞活力。研究人員量化了葡萄糖饑餓后二硫鍵的變化情況，發(fā)現(xiàn)一系列肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架中的二硫鍵增加最為顯著。
肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架由肌動(dòng)蛋白絲組成，為細(xì)胞提供機(jī)械支持。二硫鍵的增加改變了肌動(dòng)蛋白細(xì)胞骨架蛋白的動(dòng)力學(xué)，將引起肌動(dòng)蛋白網(wǎng)絡(luò)崩潰和細(xì)胞死亡，在這一過(guò)程中，細(xì)胞形態(tài)也會(huì)發(fā)生顯著變化，表現(xiàn)為細(xì)胞收縮、肌動(dòng)蛋白絲收縮并脫離質(zhì)膜。
“由于SLC7A11在許多癌癥中高度表達(dá)，因此有可能存在這樣一個(gè)治療窗口，可以通過(guò)抑制葡萄糖的轉(zhuǎn)運(yùn)誘發(fā)Disulfidptosis，同時(shí)不會(huì)影響到正常細(xì)胞。”
甘波誼教授表示，許多癌細(xì)胞能夠逃避現(xiàn)有癌癥治療方法誘導(dǎo)的細(xì)胞凋亡，Disulfidptosis作為一種新發(fā)現(xiàn)的細(xì)胞死亡機(jī)制，值得作為新的癌癥療法進(jìn)一步研究。而下一步，研究團(tuán)隊(duì)將探索如何在其他條件下引發(fā)Disulfidptosis，以及其他哪些通路也會(huì)觸發(fā)Disulfidptosis，這些都有望為癌癥治療提供新的靶點(diǎn)。
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