免疫反應(yīng)發(fā)生時(shí)，在這些次級(jí)淋巴器官中會(huì)形成一些瞬態(tài)的特殊區(qū)域——生發(fā)中心(germinal centers，GC)。在生發(fā)中心，被抗原激活的B細(xì)胞將經(jīng)歷一個(gè)名為“親和力成熟”的過(guò)程，使得其所產(chǎn)生的抗體親和力逐漸提高。

　　該過(guò)程和達(dá)爾文進(jìn)化十分類似：B細(xì)胞在生發(fā)中心內(nèi)產(chǎn)生隨機(jī)的遺傳變異(somatic hypermutation，體細(xì)胞超突變)，然后在T細(xì)胞和樹(shù)突狀細(xì)胞等免疫細(xì)胞的幫助下，篩選保留出其中能夠增加抗體親和力的變異。在這一過(guò)程中，T細(xì)胞將提供有助于B細(xì)胞增殖和分化的信號(hào)，但只有親和力更高的B細(xì)胞，才能獲得T細(xì)胞更多的幫助信號(hào)，因此也就存活得更好、增殖得更多、更容易分化成漿細(xì)胞(效應(yīng)B細(xì)胞)。

　　這一“優(yōu)勝劣汰”的過(guò)程必然將產(chǎn)生大量的“落選者”。這些B細(xì)胞注定會(huì)死亡，據(jù)估計(jì)，生發(fā)中心每5.3小時(shí)就有半數(shù)的B細(xì)胞死亡。然而，在死亡的過(guò)程中，隨之產(chǎn)生的細(xì)胞質(zhì)和細(xì)胞核碎片很可能會(huì)引發(fā)自身免疫反應(yīng)，因此，清理這些“尸體”的機(jī)制能否正常運(yùn)作至關(guān)重要。

　　這項(xiàng)工作由淋巴結(jié)中一種名為“可染體巨噬細(xì)胞(tingible body macrophages，TBM)”的特殊巨噬細(xì)胞負(fù)責(zé)。1885年，德國(guó)生物學(xué)家Walther Flemming首次描述了這種內(nèi)部含有許多處于不同降解狀態(tài)的被吞噬的凋亡細(xì)胞的巨噬細(xì)胞。TBM之所以得名，就是因?yàn)樗麄兡軌蛑鲃?dòng)吞噬凋亡的淋巴細(xì)胞，而在其細(xì)胞質(zhì)中觀察到的“可染小體”就是凋亡小體。TBM缺陷與系統(tǒng)性紅斑狼瘡等自身免疫性疾病的發(fā)病機(jī)制相關(guān)。然而，140年來(lái)，TBM的起源和行為一直是一個(gè)謎。

　　近日，澳大利亞加文醫(yī)學(xué)研究所的科學(xué)家們首次追蹤了TBM的生命周期和功能，這對(duì)我們了解自身免疫性疾病具有重要意義。相關(guān)結(jié)果以“Apoptotic cell fragments locally activate tingible body macrophages in the germinal center”為題于3月2日發(fā)表于Cell。

　　01 TBM源自于駐留在淋巴結(jié)中的CD169譜系，且其發(fā)育不受CSF1R 阻斷影響

　　使用紅色熒光蛋白tdTomato(TOM)不可逆標(biāo)記表達(dá)CD169的細(xì)胞及其后代，發(fā)現(xiàn)在尚未形成生發(fā)中心的濾泡內(nèi)，TOM+巨噬細(xì)胞具有樹(shù)突狀突起。免疫接種后，則在形成的生發(fā)中心中，出現(xiàn)了更大、更圓、更多空泡化的TOM+巨噬細(xì)胞。細(xì)胞中含有凋亡小體證實(shí)其確為TBM。

　　使用Kikume Green-Red(KikGR)熒光蛋白追蹤TBM的來(lái)源發(fā)現(xiàn)，與組織駐留的SSM細(xì)胞類似，98%的TBM發(fā)生了光轉(zhuǎn)換，即表明其大部分為組織駐留。組織駐留的巨噬細(xì)胞其發(fā)育通常依賴于CSF1R信號(hào)，然而阻斷CSF1R信號(hào)并未影響TBM的產(chǎn)生，即TBM源自CSF1R 阻斷抗性淋巴結(jié)駐留巨噬細(xì)胞。

　　02 在初級(jí)淋巴濾泡中，TBM的前體經(jīng)死細(xì)胞局部激活變?yōu)門BM樣

　　單細(xì)胞RNA測(cè)序數(shù)據(jù)表明，未經(jīng)免疫形成生發(fā)中心的情況下，淋巴結(jié)中也存在TBM，但相較于典型的TBM，細(xì)胞的空泡數(shù)和突起數(shù)都更少。

　　那么，是什么誘導(dǎo)這類巨噬細(xì)胞在沒(méi)有生發(fā)中心的情況下轉(zhuǎn)變?yōu)門BM樣的呢?誘導(dǎo)局部區(qū)域的B細(xì)胞凋亡發(fā)現(xiàn)，附近的巨噬細(xì)胞含有更多的空泡和更短小的細(xì)胞突起，即更接近成熟狀態(tài)的TBM。

　　03 TBM利用細(xì)胞突起來(lái)搜索和捕獲活動(dòng)的凋亡細(xì)胞碎片

　　非常有意思的一點(diǎn)是，TBM非常“懶惰”。通常，“捕食者”細(xì)胞會(huì)到處移動(dòng)來(lái)尋找它們的“獵物”。然而TBM則呆在原地不動(dòng)。但它并非只是簡(jiǎn)單地“守株待兔”，而是會(huì)伸出許多的細(xì)胞突起來(lái)“打撈”游移的凋亡細(xì)胞碎片。

　　對(duì)該動(dòng)力學(xué)過(guò)程進(jìn)行數(shù)學(xué)建模表明，細(xì)胞突起使得TBM能夠掃描大約細(xì)胞體6倍大小的體積，且當(dāng)TBM體積較大時(shí)，或生發(fā)中心中凋亡細(xì)胞碎片的密度較高時(shí)，這種“捕獵”策略將優(yōu)于“追逐獵物”的策略。

　　該研究的通訊作者、加文精密免疫學(xué)項(xiàng)目聯(lián)合負(fù)責(zé)人Tri Phan教授表示：“之前我們對(duì)TBM知之甚少，因?yàn)橹钡浆F(xiàn)在，新一代雙光子顯微鏡才使我們能夠進(jìn)入活體動(dòng)物的淋巴結(jié)內(nèi)的微觀結(jié)構(gòu)并實(shí)時(shí)觀察細(xì)胞活動(dòng)。這就是為什么我們從1885年首次描述TBM到現(xiàn)在，花了140年的時(shí)間。”

　　“我們的工作就像在微觀尺度上拍攝野生動(dòng)物紀(jì)錄片，展示這些隱藏于‘野外’的稀有細(xì)胞如何運(yùn)作其生態(tài)系統(tǒng)以保持我們的身體健康。”研究的共同第一作者、加文醫(yī)學(xué)研究所的博士生Abigail Grootveld說(shuō)。

　　研究的另一位第一作者、加文醫(yī)學(xué)研究所的博士生Wunna Kyaw表示：“這項(xiàng)研究令人興奮，因?yàn)樗鼛椭覀兞私饧t斑狼瘡等自身免疫性疾病的病因。了解為什么有人會(huì)患上這種疾病，以及為什么它會(huì)反復(fù)發(fā)作，是向著未來(lái)真正治愈這些疾病邁出的重要一步。”

　　目前，該研究還局限在TBM在健康動(dòng)物模型中的行為。下一步，研究人員將把實(shí)驗(yàn)拓展到自身免疫模型，并嘗試找出挽救崩潰的免疫系統(tǒng)并從根本上防止自身免疫的方法。

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