帕金森病是最為常見的神經(jīng)退行性疾病之一，其主要特征為中腦多巴胺神經(jīng)元的喪失，尤其是位于致密黑質(zhì)(substantia nigra pars compacta，簡稱SNc)中的A9亞型。這些神經(jīng)元投射于前腦，并釋放多巴胺來調(diào)節(jié)機體運動和認(rèn)知。帕金森病病人紋狀體中的多巴胺能神經(jīng)元損失會導(dǎo)致僵直、運動遲緩等運動障礙。但是，目前還沒有特異性針對運動障礙這一臨床表型的藥物或治療方法問世。左旋多巴(L-DOPA)或DA激動劑等藥物通常在疾病的早期階段具有明顯療效，但隨著病情加深，療效逐漸減弱或喪失，并且還會引發(fā)了不良反應(yīng)，比如神經(jīng)精神癥狀并發(fā)癥、L-DOPA引起的運動障礙(L-DOPA-induced dyskinesias，簡稱LIDs)以及體位性低血壓(postural hypotension)等。

　　大量基于帕金森病動物模型的臨床前研究顯示，多巴胺能神經(jīng)元療法可以作為口服藥物的替代選擇。基于的理念是，機體定植的多巴胺神經(jīng)元可以重新釋放和吸收多巴胺，從而在一定程度上恢復(fù)運動功能，同時避免長期口服多巴胺類藥物所導(dǎo)致的療效喪失和顯著副作用。之前有研究使用墮胎胚胎中獲取的人類胚胎來源的多巴胺神經(jīng)元，結(jié)果證實，在帕金森病患者的大腦中，上述多巴胺神經(jīng)元能夠長期存活，可以生理性釋放多巴胺，并帶來了數(shù)十年的癥狀改善。然而，胎源腹側(cè)中腦(ventral mesencephalic，簡稱VM)移植的療效并不穩(wěn)定，兩項雙盲安慰劑對照試驗未能達(dá)到其主要終點，同時在一些患者中觀察到了移植誘導(dǎo)的運動障礙(graft-induced dyskinesias，簡稱GIDs)等副作用。當(dāng)然，上述試驗結(jié)果相悖的原因仍舊不得而知。

　　近日，來自瑞典Lund University的Agnete Kirkeby和Malin Parmar研究組將上述療法進行優(yōu)化，以期獲得穩(wěn)定等療效，并將結(jié)果發(fā)表于Cell stem cell上，題為Preclinical quality, safety, and efficacy of a human embryonic stem cell-derived product for the treatment of moderate Parkinson’s disease的文章。

　　在這之前，作者團隊使用人類胎源腹側(cè)中腦組織的進行了移植試驗——TRANSEURO(NCT01898390)。TRANSEURO試驗始于2012年，旨在通過更嚴(yán)格的患者選擇、細(xì)胞制備、處理和劑量、手術(shù)技術(shù)和免疫抑制等多方面來規(guī)范試驗結(jié)果。然而，由于不可控因素，TRANSEURO試驗提前終止。而且，因為定植入患者體內(nèi)的細(xì)胞組成和數(shù)量是由捐贈組織的數(shù)量和孕周確定，并且在移植很可能不會進行嚴(yán)格的質(zhì)量測試，這導(dǎo)致人類胎源組織移植效果進一步復(fù)雜化。因此，開發(fā)一個可以大規(guī)模生產(chǎn)的標(biāo)準(zhǔn)化的多巴胺神經(jīng)元細(xì)胞替代產(chǎn)品不僅將可以充分控制細(xì)胞質(zhì)量和劑量，還將造福全球患者。

　　基于上述因素，作者團隊和其他團隊已經(jīng)重點攻克“通過多能干細(xì)胞中定向分化來獲得人類中腦多巴胺神經(jīng)元”這一技術(shù)難題。在臨床前研究中，作者團隊已經(jīng)證明了這種分化的人類胚胎干細(xì)胞(human embryonic stem cell，簡稱hESC)來源的多巴胺神經(jīng)元可以完全逆轉(zhuǎn)帕金森病實驗?zāi)Ｐ椭械倪\動障礙，并且這些神經(jīng)元的功能與人類胎源多巴胺神經(jīng)元相當(dāng)。目前作者團隊已經(jīng)使用最近開發(fā)的hESC源多巴胺能細(xì)胞產(chǎn)品STEM-PD，在日本和美國已經(jīng)開始臨床試驗和單一病例的醫(yī)學(xué)干預(yù)。與此同時，作者團隊在歐洲也已經(jīng)開展了針對中度帕金森病患者的首次人體臨床試驗。

　　STEM-PD產(chǎn)品符合GMP(good manufacturing practice)，可大量制造，可冷凍保存，因而可以實現(xiàn)重復(fù)性、安全性以及可以在不同醫(yī)療中心之間運輸。這使得STEM-PD臨床試驗患者都可以使用相同批次的細(xì)胞進行治療，并且實現(xiàn)質(zhì)量控制和體內(nèi)安全性和療效評估。這項試驗是一項單臂、首次人體、I/IIa期多中心劑量遞增試驗，旨在評估植入中度帕金森病患者大腦中的人類胚胎干細(xì)胞來源的多巴胺能祖細(xì)胞的安全性和耐受性。作者團隊采用周齡為39周的帕金森病大鼠模型，確定了STEM-PD安全無毒，不會致癌，并將同批次STEM-PD定植入8為中度帕金森病患者的體內(nèi)。作者還確定，STEM-PD不同批次之間沒有明顯差異。

　　綜上所述，作者的工作展示STEM-PD的臨床前數(shù)據(jù)，這些結(jié)果可以支持STEM-PD療法得到歐盟ATMP(advanced therapeutic medicinal product)授權(quán)，進行下一步臨床試驗。

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