近兩年來，基因療法可謂是風(fēng)頭無二。隨著第一個基因療法得到了FDA的批準(zhǔn), 目前有超過2500個基因療法正在進(jìn)行臨床試驗，包括120多個關(guān)鍵的2/3期或3期臨床研究。近期，賓夕法尼亞大學(xué)傳來消息，基因療法“又下一城”，對于治療遺傳性失明(卵黃狀黃斑變性)有較好效果，科學(xué)家預(yù)計相關(guān)人體試驗將在2年內(nèi)進(jìn)行。

　　卵黃狀黃斑變性犬的眼睛，左側(cè)是未治療的，右側(cè)是基因治療5年后的。來源：賓夕法尼亞大學(xué)

　　以狗為研究對象

　　全世界單基因黃斑變性的最常見形式之一是由與BEST1基因中的突變相關(guān)的顯性或隱性bestrophinopathies引起的。這種基因編碼了與視網(wǎng)膜色素上皮(RPE)相關(guān)的跨膜蛋白，其突變導(dǎo)致了視網(wǎng)膜脫離和感光細(xì)胞(PR)變性。

　　由賓夕法尼亞大學(xué)獸醫(yī)學(xué)院和賓夕法尼亞州佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院科學(xué)家所做的一項研究顯示，狗與人類一樣，視網(wǎng)膜中央有一個小凹處，狗可以發(fā)展出一種和人類卵黃狀黃斑變性相似的疾病。BEST1突變會損害視網(wǎng)膜，從而導(dǎo)致視力喪失。

　　他們在犬疾病模型上發(fā)現(xiàn)，視網(wǎng)膜色素上皮頂端微絨毛的丟失和由此產(chǎn)生的視網(wǎng)膜微損傷代表了骨髓萎縮病的最早特征。研究結(jié)果發(fā)表在《美國國家科學(xué)院院刊》(PNAS)雜志上，題目為“BEST1 Gene Therapy Corrects a Diffuse Retina-Wide Microdetachment Modulated by Light Exposure”。

　　佩雷爾曼醫(yī)學(xué)院的眼科研究教授Artur V. Cideciyan博士解釋到，“通常，眼睛里有兩個完整的視網(wǎng)膜細(xì)胞層相互交織，就像‘拉鏈’一樣，讓視覺細(xì)胞和支持細(xì)胞相互融合。這種疾病所做的就是將這些層‘解壓縮’，而我們所做的就是將它們重新壓縮，使它們緊密結(jié)合。”

　　基因治療效果明顯

　　在犬模型中，研究人員發(fā)現(xiàn)6周齡的幼仔中RPE發(fā)育缺陷明顯。當(dāng)研究人員使用OCT的非侵入性成像技術(shù)，來檢查患有卵黃狀黃斑變性的幼犬眼睛時發(fā)現(xiàn)，光照下幼犬的RPE-PR分離顯著惡化，相反則減少。

　　研究小組開發(fā)了一種基于腺相關(guān)病毒(AAV)載體的基因治療構(gòu)建體，它攜帶了一份健康的犬或人類BEST1基因的拷貝，并將其注射到犬疾病模型中。結(jié)果證實，基因治療已經(jīng)恢復(fù)了RPE和PR細(xì)胞之間的“拉鏈”連接。當(dāng)處理過的狗的眼睛暴露在光線下時，視網(wǎng)膜上的細(xì)胞分離并沒有發(fā)生，疾病逆轉(zhuǎn)在注射后的四周內(nèi)非常明顯。

　　更令人鼓舞的是，經(jīng)過治療的狗狗的眼睛在長達(dá)5年的時間里都沒有疾病。這種基因療法在狗身上是有效的。“在分子水平上，我們證實了犬類和人類的BEST1基因都能糾正RPE-PR復(fù)合物的位置，并可以恢復(fù)這個關(guān)鍵接口的細(xì)胞結(jié)構(gòu)”，Cideciyan說。

　　雖然研究人員需要繼續(xù)開展工作來評估安全性，確定可能獲益的人類患者，并確定治療是否適合患有更嚴(yán)重疾病的患者，但他們希望臨床基因治療人體試驗可能在幾年內(nèi)開始。

　　參考資料

　　Gene-Therapy Trials for Inherited Form of Blindness Could Start in Two Years

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