隨著年齡的增長,全身免疫功能的退化被稱為免疫衰老(immune-senescence),最終導(dǎo)致疫苗接種反應(yīng)差、持續(xù)的低級別炎癥和感染敏感性的增加。近幾年來,我國人群的老齡化趨勢日趨加劇,因此研究衰老進(jìn)程中的免疫系統(tǒng)功能變化意義重大。腸道作為一個具有多種免疫細(xì)胞類型的復(fù)雜器官系統(tǒng),在衰老過程中表現(xiàn)出穩(wěn)態(tài)失調(diào)和功能衰退,但其機制尚不完全清楚。
第3組先天性淋巴細(xì)胞(Group 3 innate lymphoid cells, ILC3s)構(gòu)成異質(zhì)細(xì)胞群,參與胞外菌防御,并對調(diào)節(jié)腸道微環(huán)境的免疫耐受至關(guān)重要,而ILC3s功能失調(diào)可能會導(dǎo)致腸道粘膜相關(guān)組織炎癥性疾病甚至癌癥的發(fā)展。腸道ILC3s通過產(chǎn)生IL-22和IL-17A,保護(hù)機體免受共生菌群損害,維持上皮屏障完整性。在腸道動態(tài)平衡過程中,ILC3s分泌的IL-22能夠促進(jìn)組織修復(fù),把共生菌群限制在腸腔和腸道上皮表面,形成重要的免疫屏障。此外,ILC3s可參與調(diào)節(jié)腸道中調(diào)節(jié)性T細(xì)胞(Treg)的啟動和免疫耐受。因此,探索腸道ILC3s在衰老過程中的穩(wěn)態(tài)和功能變化對改善晚年健康具有重要意義。
表觀遺傳失調(diào)是衰老和衰老相關(guān)疾病中觀察到的細(xì)胞功能退化的重要機制。因此,深入探究腸道ILC3s在衰老過程中的具體表現(xiàn)及潛在調(diào)控機制,將為治療衰老引起的腸道相關(guān)疾病指明方向。
在 Nature Aging期刊發(fā)表了題為:Cxxc finger protein 1 maintains homeostasis and function of intestinal group 3 innate lymphoid cells with aging的研究論文,該研究報道了甲基化修飾對腸道ILC3在免疫衰老中的調(diào)控作用。
在該研究中,研究人員通過聚焦腸道穩(wěn)態(tài)發(fā)現(xiàn)老齡小鼠腸道中ILC3s內(nèi)部亞群顯著失調(diào),主要表現(xiàn)為老齡小鼠腸道CCR6+ILC3亞群減少,尤其是CCR6+CD4+ILC3s顯著減少,而NKp46+ILC3s增加。值得注意的是,在老齡小鼠中ILC3s的穩(wěn)態(tài)失衡也伴隨著功能衰退,這些細(xì)胞分泌IL-22和IL-17A的能力減弱,在小鼠細(xì)菌和真菌感染模型中限制了宿主的抗感染能力,導(dǎo)致老齡小鼠腸道炎癥病理表現(xiàn)嚴(yán)重。進(jìn)一步通過不同年齡小鼠骨髓嵌合體實驗發(fā)現(xiàn),CCR6+ILC3s穩(wěn)態(tài)的維持是由細(xì)胞內(nèi)源性機制調(diào)節(jié),而NKp46+ILC3亞群則受到腸道微環(huán)境中信號通路或代謝改變的影響,這可能與該細(xì)胞集群表現(xiàn)出的高度表型和功能可塑性相關(guān)。
根據(jù)研究報道,衰老的特征主要包括細(xì)胞間通訊改變、干細(xì)胞耗竭、端粒磨損、細(xì)胞衰老、基因組不穩(wěn)定性和表觀遺傳失調(diào)等。其中,表觀遺傳失調(diào)是衰老和衰老相關(guān)疾病中觀察到的細(xì)胞功能退化的重要機制。通過單細(xì)胞組學(xué)數(shù)據(jù)分析發(fā)現(xiàn),與年輕小鼠相比,老齡小鼠腸道CCR6+ILC3s除關(guān)鍵功能基因表達(dá)下調(diào)外,與H3K4三甲基化修飾相關(guān)的蛋白尤其是Cxxc1表達(dá)降低,提示H3K4me3修飾參與了該亞群的衰老進(jìn)程。
CXXC鋅指蛋白1(CXXC finger protein 1, Cxxc1)在2000年被發(fā)現(xiàn),由Cxxc1基因編碼,是H3K4甲基轉(zhuǎn)移酶Sted1的一個重要保守亞基。Cxxc1包含兩個重要的功能域,能夠?qū)3K4甲基化酶Setd1募集到大多數(shù)CpG島。鑒于未甲基化的CpG島通常代表著基因的轉(zhuǎn)錄處于活躍狀態(tài),因此Cxxc1的功能通常被認(rèn)為與轉(zhuǎn)錄激活相關(guān)。通過構(gòu)建和分析Cxxc1f/fRorccre小鼠,研究人員在年輕小鼠中重現(xiàn)了與老齡小鼠類似的衰老表型,包括ILC3s的穩(wěn)態(tài)失衡及功能衰退。scRNA-seq的綜合分析顯示,Cxxc1f/fRorccre小鼠和老齡小鼠中腸道ILC3s的轉(zhuǎn)錄組景觀展示出極大的相似性。
CUT&Tag分析顯示,Cxxc1缺陷的CCR6+ILC3s中,H3K4me3修飾水平降低的區(qū)域與全基因組范圍內(nèi)Cxxc1結(jié)合位點高度重疊。在Cxxc1f/fRorcCre小鼠CCR6+ILC3s和DN ILC3s亞群中,啟動子區(qū)域H3K4me3的富集明顯降低,而在NKp46+ILC3s亞群中,H3K4me3的富集程度無顯著變化。綜合分析發(fā)現(xiàn)了一個潛在的Cxxc1靶點,Krüppel樣因子4(Klf4)。Klf4是一種進(jìn)化上保守的含鋅指結(jié)構(gòu)的轉(zhuǎn)錄因子,能夠調(diào)節(jié)多種細(xì)胞生物學(xué)過程,如細(xì)胞生長、增殖和分化,并在干細(xì)胞的多能性中起關(guān)鍵作用。作者推測Klf4可能是Cxxc1在CCR6+ILC3s老齡化過程中發(fā)揮作用的潛在靶點。過表達(dá)Klf4能夠部分恢復(fù)老齡小鼠和Cxxc1敲除鼠的腸道CCR6+ILC3s的分化和功能缺陷。因此,這些數(shù)據(jù)強調(diào)了表觀遺傳調(diào)控對衰老過程中先天性淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的影響,并表明靶向腸道內(nèi)的ILC3s可能為改善年齡相關(guān)感染提供新的策略。
綜上所述,該研究強調(diào)了Cxxc1維持的H3K4me3對衰老過程中先天性淋巴細(xì)胞穩(wěn)態(tài)和功能的影響,并表明靶向腸道ILC3s可能為增強腸道老齡化過程中ILC3s抵抗病原微生物感染和維持黏膜組織穩(wěn)態(tài)作用提供新策略,從而有望改善由衰老引起的腸道相關(guān)疾病。
文章轉(zhuǎn)自網(wǎng)絡(luò),如有侵權(quán)請聯(lián)系刪除。