已知葡萄糖代謝與腫瘤的發(fā)生有關(guān)。葡萄糖是否作為一個信號分子直接調(diào)節(jié)腫瘤發(fā)生的癌蛋白活性仍然是一個謎。

　　2023年8月15日，維克森林大學(xué)林慧觀團隊(陳庭金為第一作者)在Cell Metabolism在線發(fā)表題為“NSUN2 is a glucose sensor suppressing cGAS/STING to maintain tumorigenesis and immunotherapy resistance”的研究論文，該研究表明葡萄糖是一個輔助因子結(jié)合到甲基轉(zhuǎn)移酶NSUN2的氨基酸1-28，促進NSUN2的寡聚和激活。NSUN2激活維持全球m5 C RNA甲基化，包括TREX2，并穩(wěn)定TREX2以限制胞內(nèi)dsDNA積累和cGAS/STING激活，促進腫瘤發(fā)生和抗PD-L1免疫治療耐藥性。

　　在葡萄糖結(jié)合缺陷或破壞葡萄糖/NSUN2相互作用的NSUN2突變體會消除NSUN2活性和TREX2誘導(dǎo)，導(dǎo)致cGAS/STING激活以抑制致癌。引人注目的是，基因缺失的葡萄糖/NSUN2/TREX2軸通過cGAS/ STING激活促進細胞凋亡和CD8+ T細胞浸潤，抑制腫瘤發(fā)生，克服抗PD-L1免疫治療耐藥性。該研究發(fā)現(xiàn)NSUN2是一個直接的葡萄糖傳感器，葡萄糖通過維持TREX2的表達來抑制cGAS/STING的失活，從而激活NSUN2，從而驅(qū)動腫瘤發(fā)生和免疫治療抵抗。

　　與正常細胞相比，癌癥表現(xiàn)出高度不同的代謝狀態(tài)。被稱為Warburg效應(yīng)的有氧糖酵解增強在大多數(shù)癌癥類型中被觀察到，并與癌癥干細胞維持、癌癥進展和轉(zhuǎn)移以及耐藥性有關(guān)。葡萄糖是糖酵解的關(guān)鍵營養(yǎng)物質(zhì)，與正常細胞相比，癌細胞對葡萄糖的攝取增加，部分原因是癌細胞中葡萄糖轉(zhuǎn)運蛋白的表達增加。己糖激酶(HK)是一種限速酶，在糖酵解的第一步介導(dǎo)腫瘤發(fā)生糖酵解。不僅提供關(guān)鍵的能量來源，而且是癌細胞增殖和生存建立基礎(chǔ)和氧化還原穩(wěn)態(tài)，促進癌癥的進展。

　　除了通過糖酵解和三羧酸循環(huán)(TCA循環(huán))促進癌癥的生長和生存外，葡萄糖還通過乙酰輔酶A (CoA)的產(chǎn)生和組蛋白H3泛素化，推動全局組蛋白H3乙?；?，從而促進其致癌活性。這些研究確立了葡萄糖主要通過葡萄糖代謝維持其致癌活性這一公認的規(guī)則。然而，目前尚不清楚葡萄糖是否可以作為一種信號分子直接結(jié)合其蛋白靶點來維持獨立于葡萄糖代謝的致癌過程。值得注意的是，早期的一項研究表明，葡萄糖可能會觸發(fā)脂肪細胞中獨立于葡萄糖代謝的有絲分裂原激活的蛋白激酶激活，這提高了葡萄糖可能通過其直接傳感器來協(xié)調(diào)其致癌過程的可能性。

　　機理模式圖(圖源自Cell Metabolism)

　　該研究旨在確定葡萄糖的直接靶標(biāo)，該靶標(biāo)介導(dǎo)其致癌活性，用于腫瘤發(fā)生和免疫治療耐藥性。該研究提供了強有力的證據(jù)，證明葡萄糖可以作為直接結(jié)合并激活NSUN2的信號分子，維持m5 C RNA甲基化和TREX2 mRNA的穩(wěn)定性，從而導(dǎo)致cGAS/STING抑制，關(guān)閉IFN反應(yīng)，促進致癌過程和免疫治療抵抗，從而為研究葡萄糖作為信號分子在調(diào)節(jié)多種生物過程中的新作用開辟了新的途徑。該研究不僅為葡萄糖如何引發(fā)其致癌活性提供了新的見解，而且為靶向具有異常葡萄糖信號的癌癥提供了新的范例和策略。

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